FOI 5155 - Document 1
s47G
 response to MSAC CA 1530 
Purified human alpha1-proteinase inhibitor 
1. “Minimum  clinically  important  differences  for  the  primary  outcome  in  the  core  randomised
controlled trials (RCTs), i.e. Computed tomography (CT)-measured lung density, are not established
in the literature…” [MSAC CA 1530, p1]
Lung CT densitometry changes have proven to be the most sensitive marker of disease progression in 
patients with A1PI deficiency and COPD as compared to pulmonary function tests or quality of life 
assessments  (Dirksen  2009,  Chapman  2015).  However,  in  absence  of  an  established  minimum 
clinically important difference (MCID) for lung density decline rates, the results seen in the RAPID and 
EXACTLE  trials may  be  difficult  to  interpret.  To  help  address  this  issue,  a  group  of  renowned  A1PI 
researchers in Birmingham, UK are currently working to establish the MCID based on the CT density 
outcomes  from  the  placebo-controlled  trials  (Dirksen  1999,  Dirksen  2009,  Chapman  2015).  The 
researchers recently proposed an MCID of -2.89 g/L (95% CI: -2.59, -3.25) at the American Thoracic 
Society conference held in May 2018 (Crossley et al 2018).  
the 
Based on the annual preservation of lung tissue (0.74 g/L/year) demonstrated in the RAPID trial in 
favor of  A1PI  therapy,  the  proposed  MCID would  be  achieved  within  3.9 years  as compared  to an 
under 
(CTH) Care.
untreated patient. As the treatment effect was robust and largely consistent between the RAPID and 
RAPID  OLE  trials  in  the  Early  Start  patients  who  received  4-years  of  weekly  infusions,  a  patient 
continuously treated with A1PI 60 mg/kg each week can reasonably expect to maintain a reduced rate 
1982 Aged 
of  lung  density  decline  well  beyond  the  point  at  which  the  proposed  MCID  has  been  reached, 
released 
demonstrating a worthwhile clinical improvement in this rare and often fatal disease.  
Act  and 
2. “No  significant  differences  were  observed  between  A1PI  and  placebo  for  the  remaining
been 
effectiveness outcomes.” [MSAC CA 1530, p1]
has 
Health 
Demonstrating  clinical  efficacy  in  A1PI  deficiency  leading  to  COPD  is  challenging.  It  requires 
of 
quantitative documentation of lung function changes in a chronic and slowly progressive process that 
Information 
may  take  decades  to  manifest  clinically  (Wewers  and  Crystal  2013).  Despite  showing  a  significant 
of 
effect on lung density, the RAPID study did not show any statistical signal of efficacy in the secondary 
endpoints.  
document 
There are several possible reasons for this: First, and importantly, the study was powered to detect 
Department 
the  treatment effect on lung density measures, not changes  in pulmonary  function tests,  diffusion 
This Freedom 
capacity  of  carbon  monoxide  (DLco),  Incremental  Shuttle  Walking  Test  (ISWT),  or  St.  George’s 
the 
Respiratory Questionnaire (SGRQ) scores. The sample size and trial duration reflect those necessary 
to  demonstrate  an  effect  to  slow  the  annual  lung  density  rates,  whereas  it  has  been  shown  that 
by 
significantly more patients followed for periods longer than 2 years would be required to investigate 
benefits of A1PI therapy in the secondary endpoints. Furthermore, those estimates are based on the 
use of placebo which would be considered unethical for the treatment of A1PI deficiency. Secondly, 
the sensitivity of the clinical endpoints to detect change is much lower compared to CT lung density; 
EXACTLE,  the  second  largest  study  in  A1PI  deficiency,  established  CT  scans  and  DLco  as  the  most 
sensitive measures.  
s47G
 COMMERCIAL-IN-CONFIDENCE 
 1 
Page 1 of 3

---

FOI 5155 - Document 1
s47G
 response to MSAC CA 1530 
 
Purified human alpha1-proteinase inhibitor 
 
3.  “A1PI meets three of the four criteria warranting rule of rescue. It is unclear whether the proposed 
service provides worthwhile clinical improvement.” [MSAC CA 1530, p146] 
s45
 
 
  The recent work by Crossley et al to describe 
the MCID for CT density decline provides further clinical context for the results seen in the RAPID trial, 
and further demonstrates that A1PI offers worthwhile clinical improvement when evaluated across 
the appropriate time horizon, noting that A1PI deficiency is a chronic and slowly progressive disease.  
Furthermore, evidence from a post hoc analysis of the RAPID programme suggests a mortality benefit 
following A1PI therapy. During the RAPID programme, the time required for progressive emphysema 
to develop into respiratory crisis was used to simulate the life-years gained as a result of A1PI therapy. 
the 
Respiratory  crisis was  defined  as  death,  lung  transplant  or  a  crippling  respiratory  condition.  Seven 
patients withdrew with an average terminal lung density of 20 g/L. Using the average baseline lung 
density for all patients (46 g/L) and the rate of decline in lung density in A1PI versus placebo-treated 
under  Care.
patients, the projected time to terminal lung density was 16.9 years for those receiving A1PI therapy, 
(CTH) 
compared with 11.3 years in the placebo group (Figure 1). This indicates a gain in life-years of 5.6 years 
with A1PI therapy (McElvaney et al 2017).  Although conducted in a small sample size, these data are 
1982 Aged 
supported by results from the National Heart, Lung, and Blood Institute observational study showing 
released 
that patients receiving A1PI therapy had a greater survival than those not receiving treatment (Alpha-
Act  and 
1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group, 1998). 
  
been 
Figure 1 
Extrapolation  of  the  effect  of  A1PI  replacement  therapy  on  the  predicted  time  to 
reach terminal respiratory function in RAPID-RCT. 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
 
Source: Chapman et al 2018 International Journal of COPD 18(13): 419-432 
No comments on the economic evaluation or financial implications are provided in this response as 
Section  C,  D,  E  were  redacted  from  the  report  provided  to s47G
  due  to  the  commercial  in 
confidence nature of the material.  
 
 
s47G
                                        COMMERCIAL-IN-CONFIDENCE 
 2 
 
Page 2 of 3

---

FOI 5155 - Document 1
s47G
 response to MSAC CA 1530 
 
Purified human alpha1-proteinase inhibitor 
 
REFERENCES 
Alpha-1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group (1998). Survival and FEV1 decline in individuals 
with  severe  deficiency  of  alpha1-antitrypsin.  The  Alpha-1-Antitrypsin  Deficiency  Registry 
Study Group, Am J Respir Crit Care Med, 158(1), pp. 49-59. 
Chapman, K., Burdon, J., Piitulainen, E., Sandhaus, R., Seersholm, N., Stocks, J., Stoel, B., Huang, L., 
Yao, Z., Edelman, J. & McElvaney, N. (2015). Intravenous augmentation treatment and lung 
density in severe Alpha-1 antitrypsin deficiency (RAPID): a randomised, double-blind, placebo-
controlled trial, Lancet 386(9991), pp. 360-368 
Chapman, K. R., Chorostowska-Wynimko, J., Rembert Koczulla, A., Ferrarotti, I., & McElvaney, N. G. 
(2018).  Alpha  1  antitrypsin  to  treat  lung  disease  in  alpha  1  antitrypsin  deficiency:  recent 
the 
developments and clinical implications. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 13: 419–432. 
Crossley, D., Subramanian, D., Stockley, R. A., & Turner, A., M. (2018). Proposal and validation of a 
under 
minimal  clinically  important  difference  (MCID)  for  annual  pulmonary  CT  density  decline.  
(CTH) Care.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 197:A3905  
Dirksen, A., Dijkman, J. H., Madsen, F., Stoel, B., Hutchison, D. C., Ulrik, C. S., Skovgaard, L.T., Kok-
1982 Aged 
Jensen,  A.,Rudolphus,  A.,  Seersholm,  N.,  Vrooman,  H.  A.,  Reiber,  J.  H.,  Hansen,  N.C., 
released 
Heckscher, T., Viskum, K. & Stolk, J. (1999). A randomized clinical trial of alpha(1)-antitrypsin 
Act  and 
augmentation therapy, Am J Respir Crit Care Med 160 (5 Pt 1), pp. 1468-1472. 
been 
Dirksen,  A.,  Piitulainen,  E.,  Parr,  D.G.,  Deng,  C.,  Wencker,  M.,  Shaker,  S.B.  &  Stockley,  R.A.  (2009). 
Exploring the role of CT densitometry: a randomised study of augmentation therapy in alpha1- 
has 
Health 
antitrypsin deficiency. Eur Respir J 33(6), pp. 1345-1353. 
Information 
of 
McElvaney, N.G., Burdon, J., Holmes, M., Glanville, A., Wark, P. A., Thompson, P. J., Hernandez, P., 
of 
Chlumsky, J., Teschler, H., Ficker, J. H., Seersholm, N., Altraja, A., Makitaro, R., Chorostowska-
Wynimko, J., Sanak, M., Stoicescu, P. I., Piitulainen, E., Vit, O., Wencker, M., Tortorici, M. A., 
Fries, M., Edelman, J. M & Ch
document  apman, K. R. (2017). Long-term efficacy and safety of alpha1 
proteinase  inhibitor  treatment  for  emphysema  caused  by  severe  alpha1  antitrypsin 
Department 
deficiency: an open-label extension trial (RAPID-OLE), Lancet Respir Med, 5(1), pp. 51-60. 
This Freedom 
the 
Wewers, M. D., & Crystal, R. G. (2013). Alpha-1 Antitrypsin Augmentation Therapy. COPD: Journal of 
Chronic Obstructive Pulmonary Disease 10(S1): 64-67 
by 
 
s47G
                                        COMMERCIAL-IN-CONFIDENCE 
 3 
 
Page 3 of 3

---

FOI 5155 - Document 1.1
12
45678

9
4
5




7
656
595





 !"
#

$""
!%


&!%'()

&(
*+
,-
+.
/&0
1-
+.
 &


/#

2
3
45
/0
6*)

7#
!8%'
295
:

0

$%
;
<!
=!%9%

!%
=%
#
6>?@?ABC

BDE
FBC
G
EBHG
?D
?I

B
G
DG
JBC

4C
G
DG
KBC
C
L

J@?>H
BDH

7G
I
IM>MDKM
N4
7O

I
?>
DDPBC

6PC
J?DB>L
4
7MDAG
HL
7MKC
G
DM
;Q

=#
!""5
(+)

;Q

$8R#
%
%*)

SQ

/Q

$
!T5
(U)

/Q

&Q

8#
%#
1V

+/;/ 
!W
)

X%
9#
"

(
4!"Y

5
"
6
#

%<)

6
#

%<)

X%

'
Z
%<'!)

*S!(5

;#
R(
4!"Y

5
)

;#
R()

X%

'
Z
%<'!)

U28%<
[
%9"

<

!%
X%

)

\8%
]5

^R

4!"Y)

6
#

%<)

X%

'
Z
%<'!)
1/;/ 
!W
)

\8%
]5

^R

4!"Y

5
)

6
#

%<)

X%

'
Z
%<'!Qthe 
4?>>MA@?DEG
D_
BPH
`?>a
A
MJBG
C
8

EG
BDBb
K>?AAC
MLcdD`Ab
DMH
S

!%5
-

=!Y8
'
!!<#
Y(
3
=:

'%"

!
#
(
"
R%
8"'
"


Y#

#
(
!8
!
under 
"8#


%
"9#
5

S%'!
"'
Y5
R!
=!%
#
!5'
#

5
"
3
S=":

!W

/5
Y
!%
/
(CTH)  8<%
Care. !%
#
Y(
3
//:


!
""""
5

!#


!%
!W

5
8%<
'%"

(
'5

%Q

/%
&=[
;
W
!#

=
'%"

(
e!85
'
Y#
!9
'
!#

5
#


(
!W

'%"

(
%<"



%(
Y#

9
"
9
%<
8%#


%
5

%
5


Y
Q
#

#


e!
#
!<%
"'

!'"
W
!#

Y#
!Y!"
%<
%
&=[
;V

%5
(



1982  %!#%
Aged  ''"#R8!%

!'Q

f



!
'
#

%
%'
95

'

%
&=[
;
W
!#

=
'%"

(
released  '5%%Y%"e//;
8"
%<
R!

#
!<%
"'

!'"Q


"
e!85
'
5
#

W
(


W

!W

Act //)%
and '!#!'%W(!"
Y

%
"
e


"
<%
W

%

'5

%
e!
(
%'

%
#
9%

!%Q

&
!'"-

g!#



'
"
#

R8

!%

!')
been 
"
8'
"
e#

"!8<




#
Y!#

'


%
%'
"
%'#
'
'9


!%
!W

=
'%"

(
3
"
"8#
'
R(


+.
 #
%

5

 !
%
V

 ;+.
<
2:



R"5

%
%'
e


%%85

%<Q

"
e#


%
8"'

!
has 
Health 
5
85




&=[
;
8"
%<


U
9#



!%"
!W



'
"
#

R8

!%

!'-

"
%'#
'
#
#
!#

!W
of 
"8#
%

3
$]&:
)



#
5

R5

%<

%'h
3
S=[
:
)

%'


W

"
^
3
]$:
Q

g!#



%!#
Information 

!')

%(
YY#
"



#
Y!#

'
%%85

=
'%"

(
%<
e




#
5


9
%<

%
g]i+
"
of 
"8#
'

%
5
"
e

!8

hY!"8#


!
%

%
#
9%

!%
3


Y5
R!
#
":

e#

#
9
e'Q


&=[
;
e"

%
95

'
'
8"
%<


6
#

%<
//
!!#

Q

 

%
"
e!
'
#

9'

e!
!#
!#

=
"%"
Y5
8"


5
"


#

g]
document i+"8#%"!9#5"#(#"e#'%W'Q
/%%85

"5
!Y
g]i+
3
5
":

e"
5
85

'
%'
!Y#
'
e




#
"Y

9
%%85

=
'%"

(
Department 
%<
%'
!Y#

This 'R(5%##<#""!%%5(""QS"85"-g<8#!%58"#"&=[;
Freedom 
%'


#

!%W

'%

%
#
95
"Q


!%W

'%

%
#
95
"
W
#
!


%!#


!'
%!Y""'
the 

!"
!W



$]&
%'
S=[
Q

7
9%




Y#
!Y!"'
&=[
;
"!85
'
!#

<
%

W
#
!

9#


(
!W

!'")





"
#
"!%R5


by !Y#!Y!"&=[;W!#='%"("0*Qj,<2"""''5
"



W
#
!



#

'
"
#

R8

!%

!'")

%'
"

5
e


%


!%W

'%

%
#
95
"
!W



%!#

!'Q

=!%5
8"
!%-


Y#
!Y!"'
&=[
;
W
!#

=
'%"

(

%
Y

%
"
e


//;

"
0
*Q
j,<
2Q

i5
8"

%
h""
!W



"

%
Y

%
"
8%'#

"8#
9
5%
e!85
'

%'


#
Y
'
'%"

(
'5

%)

e

(
R
!%

%'


!%
W
!#

//
8<%


!%

#
Y(Q
Page 1 of 2

---

FOI 5155 - Document 1.1
the 
under 
(CTH) Care.
Aged 
released 1982 
Act  and 
been 
has 
Health 
12
3
5637
8
597

2
3


6

2


3
2
7
157
2
93
Information 
of 
 
 
! "#$%&'()
'*+,
-*&.
/
0!
0!"$$,1112
"!
3
450"6
2
47
806

09!
":!
/
5
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Page 2 of 2

---

FOI 5155 - Document 2
14 September 2018 
s47G
 response to MSAC Contracted Assessment 1530 
Overall, the need for treatment of patients with alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD), as well as the 
clinical evidence for augmentation therapy with alpha-1 proteinase inhibitor (A1PI), is well summarised 
in the Assessment Report. 
With respect to the findings, s47G  notes that the Assessment Report concluded that for the outcome 
of computed tomography (CT)-lung density, a statistically significant treatment effect was observed. 
Given that the aim of treatment with A1PI is to slow the rate of decline in lung function, improve quality 
of life and extend the patient’s life-expectancy, this is a critically important finding. Indeed, the 
Assessment Report concurred with s47G  submission that there is evidence supporting a correlation 
between CT-lung density decline, mortality and functional outcomes. While s47G  acknowledges the 
uncertainty around the magnitude of the benefit, large randomised clinical trials are required to provide 
more accurate estimates. Due to the rarity of AATD, this is no longer ethically possible with the 
availability of A1PI therapies that are bioequivalent (i.e. Prolastin-C and Zemaira). Nonetheless, based 
on the totality of the clinical evidence, it is reasonable to expect that treatment with A
the 1PI will slow rate 
of decline in lung function, improve quality of life and survival in Australian clinical practice.   
With interest, s47G  notes the Consumer Impact Statement from the foundation for patients with 
under 
AATD which highlights its intention to establish an Australian register for patients to better understand 
(CTH) Care.
the epidemiology of the disease if the A1PI therapies are funded through the NBA. In addition to the 
other consumer impact statements regarding the need for therapies with a demonstrated clinical 
benefit in AATD, s47G  welcomes the thorough consideration of the Rule of Rescue in the Assessment 
1982 Aged 
Report including the acknowledgements that there is currently no treatment for patients with AATD, as 
well as the small number of patients that suffer from this severely de
released bilitating disease that is associated 
with significant reduction in survival. 
Act  and 
s47G
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Page 1 of 1

---

FOI 5155 - Document 3
s47F
s47F
s47F
s47F
s47F
s47G
the 
under 
(CTH) Care.
Aged 
released 1982 
Act  and 
been 
s47G
s47G
has 
Health 
Information 
of 
s47G
of 
s47G document 
This Freedom 
Department 
the 
s47F
by 
s47F
s47F
s47F
s47G
Page 7 of 12

---

FOI 5155 - Document 3
s47F
s47F
s47F
s47G
s45
s45
s47F
the 
s47G
under 
s47G(CTH) Care.
Aged 
released 1982 
s47F
Act  and 
been 
s47G
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
s47F
This Freedom 
Department 
s47F
the 
s47F
s47F
by 
s47F
s47G
s47G
Page 9 of 12

---

FOI 5155 - Document 3
s47G
s47G
s47F
s47F
s47F
s47F
the 
under 
(CTH) Care.
Aged 
released 1982 
Act  and 
been 
s47G
s47G
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Page 10 of 12

---

FOI 5155 - Document 3
s47G
s47G
s47G
the 
under 
s47G
(CTH) Care.
Aged 
released 1982 
Act  and 
been 
s47G
has 
Health 
Information 
of 
of 
s47G
s47G
document 
s47G
This Freedom 
Department 
the 
by 
s47G
s47G
Page 11 of 12

---

FOI 5155 - Document 3
s47G
the 
under 
(CTH) Care.
s47G
Aged 
released 1982 
Act  and 
s47G
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
s45, 
s47G
s47G
s45, s47G
s45, 
s45, s47G
s47G
s45, s47G
s47G
s47G
Page 12 of 12

---

FOI 5155 - Document 3.1
the 
under 
(CTH) Care.
Aged 
released 1982 
Act  and 
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Page 1 of 48

---

FOI 5155 - Document 3.1
the 
under 
(CTH) Care.
Aged 
released 1982 
Act  and 
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Page 2 of 48

---

FOI 5155 - Document 3.1
the 
under 
(CTH) Care.
Aged 
released 1982 
Act  and 
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Page 3 of 48

---

FOI 5155 - Document 3.1
the 
under 
(CTH) Care.
Aged 
released 1982 
Act  and 
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Page 4 of 48

---

FOI 5155 - Document 3.1
the 
under 
(CTH) Care.
Aged 
released 1982 
Act  and 
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Page 5 of 48

---

FOI 5155 - Document 3.1
the 
under 
(CTH) Care.
Aged 
released 1982 
Act  and 
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Page 6 of 48

---

FOI 5155 - Document 3.1
the 
under 
(CTH) Care.
Aged 
released 1982 
Act  and 
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Page 7 of 48

---

FOI 5155 - Document 3.1
the 
under 
(CTH) Care.
Aged 
released 1982 
Act  and 
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Page 8 of 48

---

FOI 5155 - Document 3.1
the 
under 
(CTH) Care.
Aged 
released 1982 
Act  and 
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Page 9 of 48

---

FOI 5155 - Document 3.1
the 
under 
(CTH) Care.
Aged 
released 1982 
Act  and 
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Page 10 of 48

---

FOI 5155 - Document 3.1
the 
under 
(CTH) Care.
Aged 
released 1982 
Act  and 
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Page 11 of 48

---

FOI 5155 - Document 3.1
the 
under 
(CTH) Care.
Aged 
released 1982 
Act  and 
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Page 12 of 48

---

FOI 5155 - Document 4
Purified human 
alpha1-proteinase 
inhibitor for the 
treatment of alpha1-
proteinase inhibit
the  or 
deficiency, leading 
to chronic 
under 
(CTH) Care.
obstructive 
pulmonary disease
1982 Aged 
 
released 
Act  and 
been 
has 
Health 
Au
of  gust 2018 
Information 
of 
document 
MSAC application no. 1530 
This Freedom 
Department 
the 
Assessment report 
by 
Page 1 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
© National Blood Authority 2018 
 
 
Internet site http://www.msac.gov.au/ 
 
This work is copyright. You may download, display, print and reproduce this material in unaltered form only 
(retaining this notice) for your personal, non-commercial use or use within your organisation. Apart from any 
use as permitted under the Copyright Act 1968, al  other rights are reserved. Requests and inquiries 
concerning reproduction and rights  should be addressed to Commonwealth Copyright Administration, 
Attorney-General's Department, Robert Garran Offices, National Circuit, Barton ACT 2600 or posted at 
http://www.ag.gov.au/. 
 
Electronic copies of the report can be obtained from the Medical Service Advisory Committee’s Internet site at 
http://www.msac.gov.au/ 
 
the 
Enquiries about the content of the report should be emailed to xxx@xxxxxx.xxx.xx. 
 
The technical information in this document is used by the Medical Services Advisory Committee (MSAC) to 
inform its deliberations. MSAC is an independent committee that has been established to provide advice to 
under 
the Minister for Health on the strength of evidence available on new and existing medical technologies and 
(CTH) Care.
procedures in terms of their safety, effectiveness and cost effectiveness. This advice wil  help to inform 
government decisions about which medical services should attract funding under Medicare. 
 
 
1982 Aged 
MSAC’s advice does not necessarily reflect the views of al  individuals who participated in the MSAC 
released 
evaluation. 
Act  and 
 
 
This report was prepared by Research and Evaluation, i
been ncorporating ASERNIP-S of the Royal Australasian 
Col ege of Surgeons, and eSys Development Pty Limited. The report was commissioned by the Australian 
Government Department of Health. 
has 
Health 
 
of 
The suggested citation for this document is: 
 
Information 
 
of 
Vreugdenburg TD, Scarfe AJ, Ma N, Jacobsen JH, McLeod R, Tivey D (2018). Purified human alpha1-proteinase 
inhibitor for the treatment of alpha1-proteinase inhibitor deficiency, leading to chronic obstructive pulmonary 
disease. MSAC Application 1530, Assessm
document  ent Report. Commonwealth of Australia, Canberra, ACT. 
 
This Freedom 
Department 
the 
by 
 
 
 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
ii 
Page 2 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
CONTENTS 
Contents 
 ............................................................................................................................. iii 
Tables ....................................................................................................................................... v 
Boxes ....................................................................................................................................... x 
Figures .................................................................................................................................... xi 
List of terms   ........................................................................................................................... xiii 
Executive Summary ...................................................................................................................... 1 
Alignment with agreed PICO Confirmation .............................................................................
the 
 2 
Proposed medical service ........................................................................................................ 2 
Proposal for public funding ..................................................................................................... 2 
under  Care.
Population ...............................................................................................................................
(CTH) 
 2 
Comparator details .................................................................................................................. 2 
Clinical management algorithm(s) ..........................................................................................
1982 Aged 
 3 
released 
Clinical claim ............................................................................................................................ 3 
Act  and 
Approach taken to the evidence assessment .......................................................................... 3 
been 
Characteristics of the evidence base ....................................................................................... 3 
Results ..................................................................................................................................... 3 
has 
Health 
Translation issues .................................................................................................................... 6 
Information 
of 
Economic evaluation ............................................................................................................... 6 
of 
Estimated extent of use and financial implications ................................................................. 8 
Consumer impact summary .................................................................................................... 9 
document 
Other relevant considerations ................................................................................................. 9 
Department 
Section A 
Cont
This ext ................................................................................................................ 10 
Freedom 
A.1.  Items in the ag
the  reed PICO Confirmation .................................................................... 10 
A.2.  Propose
by  d medical service ......................................................................................... 10 
A.3.  Proposal for public funding ....................................................................................... 13 
A.4.  Proposed population ................................................................................................. 13 
A.5.  Comparator details ................................................................................................... 16 
A.6.  Clinical management algorithm ................................................................................ 17 
A.7.  Key differences in the delivery of the proposed medical service and the 
main comparator ................................................................................................................... 20 
A.8.  Clinical claim.............................................................................................................. 20 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
iii 
Page 3 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
A.9.  Summary of the PICO ................................................................................................ 20 
A.10.  Consumer impact statement .................................................................................... 21 
Section B 
Clinical evaluation ................................................................................................ 23 
B.1.  Literature sources and search strategies .................................................................... 23 
B.2.  Results of literature search ......................................................................................... 23 
B.3.  Risk of bias assessment ............................................................................................... 29 
B.4.  Characteristics of the evidence base........................................................................... 36 
B.5.  Outcome measures and analysis ................................................................................. 38 
Primary effectiveness outcomes ........................................................................................... 38 
the 
Secondary effectiveness outcomes ....................................................................................... 44 
B.6.  Results of the systematic literature review ................................................................ 48 
Is it safe? ................................................................................................................................ 48 
under 
(CTH) Care.
Is it effective (RCT evidence)? ............................................................................................... 60 
B.7.  Extended assessment of harms ................................................................................... 70 
1982 Aged 
B.8.  Interpretation of the clinical evidence ........................................................................ 71 
released 
Section C 
Translation Issues ................................................................................................
Act 
. 74 
and 
C.1.  Overview ..................................................................................................................... 74 
been 
C.2.  Applicability translation issues .................................................................................... 74 
Health 
C.3.  Selection of utility value issu
has es ................................................................................... 79 
of 
C.4.  Extrapolation translation issues .................................................................................. 90 
Information 
C.5   Relationship of each pre-modelling study to the economic evaluation .................... 96 
of 
Section D 
Economic Evaluation ............................................................................................. 98 
document 
D.1.  Overview ................................................................................................................... 98 
D.2.  Populations and settings ........................................................................................... 99 
This Freedom 
Department 
D.3.  Structure and rationale of the economic evaluation .............................................. 101 
the 
D.4.  Inputs to the economic evaluation ......................................................................... 120 
by 
D.5.  Results of the Economic Evaluation ........................................................................ 126 
D.6.  Sensitivity analyses ................................................................................................. 129 
Section E 
Financial Implications ......................................................................................... 135 
E.1.  Justification of the selection of sources of data........................................................ 135 
E.1.  Costs to the NBA of the proposed therapy over five years....................................... 141 
E.2.  Changes in use and cost of other medical services ................................................... 141 
E.3.  Overall financial implications .................................................................................... 142 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
iv 
Page 4 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
E.4.  Identification, estimation and reduction of uncertainty ........................................... 142 
Section F 
Other relevant considerations ............................................................................. 144 
Access considerations .......................................................................................................... 144 
Dosing considerations ......................................................................................................... 145 
Ethical considerations: Rule of rescue ................................................................................. 146 
Appendix A  Clinical Experts and Assessment Group ............................................................... 147 
Clinical experts consulted during the preparation of this report ........................................ 147 
Assessment group ............................................................................................................... 147 
Appendix B  Search strategies ................................................................................................ 148 
the 
Appendix C  Studies included in the Systematic Review .......................................................... 153 
Appendix D  Evidence Profile Tables ....................................................................................... 170 
under 
Appendix E
Care.
  Excluded Studies ................................................................................................
(CTH) 
. 190 
References   .......................................................................................................................... 193 
 
Aged 
released 1982 
T
Act 
ABLES 
and 
been 
Table 1 
Balance of clinical benefits and harms of A1PI relative to placebo as 
measured by the critical patient-relevant outcomes in the key studies ................ 5 
has 
Health 
Table 2 
Summary of the economic evaluatio
of n ................................................................... 6 
Information 
Table 3 
Incremental Cost Effectiveness Ratio (1,000-patient cohort) ................................ 7 
of 
Table 4 
Drivers of the economic model .............................................................................. 8 
document 
Table 5 
Total costs to the NBA associated with AT ............................................................. 9 
Table 6 
Approved augmentation therap
Department ies and their indications .................................... 12 
This Freedom 
Table 7 
Studies evaluating the biocompatability of A1PI therapies ................................. 12 
the 
Table 8 
Serum A1PI levels associated with normal and SZ or ZZ allele variations 
by 
known to increase the risk of emphysema (Hatipoglu and Stoller 2016) ............ 15 
Table 9 
Trials (and associated data) presented in the assessment report ....................... 25 
Table 10  Details of clinical trials identified on Clinicaltrials.gov ......................................... 27 
Table 11  Details of clinical trials identified on EU Clinical Trials Registry ........................... 28 
Table 12  Details of clinical trials identified on WHO International Clinical Trials 
Registry Platform .................................................................................................. 28 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
v 
Page 5 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Table 13  Patient flow in randomised controlled trials ........................................................ 32 
Table 14  Key features of the included RCTs comparing A1PI augmentation 
therapy with placebo ........................................................................................... 36 
Table 15  Key features of the included studies assessing alpha-1 antitrypsin 
augmentation for safety outcomes ...................................................................... 37 
Table 16  Primary outcomes and statistical analyses of the randomised and non-
randomised controlled trials ................................................................................ 39 
Table 17  Studies assessing correlation between CT lung density and function 
markers in AATD patients ..................................................................................... 41 
the 
Table 18  Secondary outcomes and statistical analyses of the direct randomised 
trials ...................................................................................................................... 44 
Table 19  Results of death due to adverse events across the included randomised 
under  Care.
controlled trials and single-arm studies ...............................................................
(CTH) 
 49 
Table 20  Results of severe adverse events across the included randomised 
controlled trials and single-arm studies ...............................................................
1982 Aged 
 50 
released 
Table 21  Results of treatment-related adverse events  across the included 
Act  and 
randomised controlled trials and single-arm studies ........................................... 52 
been 
Table 22  Results of dyspnoea across the randomised controlled trials and single-
arm studies ........................................................................................................... 53 
has 
Health 
Table 23  Results of discontinuation due to a
of  dverse events across the included 
Information 
randomised controlled trials and single-arm studies ........................................... 55 
of 
Table 24  Hospitalisation due to adverse events across the included studies .................... 56 
Table 25  Results of any ad
document verse events across the included randomised controlled 
trials and single-arm studies ................................................................................ 57 
This 
Department 
Table 26  Results of sever
Freedom  e adverse events across the RCTs and non-controlled 
trials treatin
the  g with Zemaira and PROLASTIN-C .................................................... 59 
by 
Table 27  Results of mortality across the randomised controlled trials at 24 
months ................................................................................................................. 60 
Table 28  Results of mortality across the non-randomised controlled trials ....................... 61 
Table 29  Results of exacerbations across the direct randomised controlled trials ............ 62 
Table 30   Results of exacerbations across the non-randomised trials ............................... 62 
Table 31  Results of hospitalisations across the direct randomised controlled trials ......... 63 
Table 32  Results of quality of life across the direct randomised controlled trials† ............ 63 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
vi 
Page 6 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Table 33  Results of quality of life across the non-randomised controlled trials† ............... 64 
Table 34  Results of shuttle walk distance (metres) in the direct randomised 
controlled trial ...................................................................................................... 65 
Table 35  Results of change in FEV1  (% predicted or mL) across the direct 
randomised controlled trials† ............................................................................... 66 
Table 36  Results of change in FEV1  (% predicted or mL) across the non-
randomised controlled trials ................................................................................ 67 
Table 37  Results of CT-measured lung density (total lung capacity, g/L per year) 
across the direct randomised controlled trials .................................................... 68 
the 
Table 38  Results of carbon monoxide diffusing capacity across the direct 
randomised controlled trials ................................................................................ 69 
Table 39  Results of carbon monoxide diffusing capacity across the non-
under  Care.
randomised controlled trials ................................................................................
(CTH) 
 69 
Table 40  Results of lung infections in non-randomised control ed trials ........................... 70 
1982 Aged 
Table 41   Results of hospitalisation days in non-randomised controlled trials .................. 70 
released 
Table 42  Balance of clinical benefits and harms of A
Act 1PI relativ
and  e to placebo as 
measured by the critical patient-relevant outcomes in the key studies .............. 73 
been 
Table 43  Outline of Section C issues being addressed ........................................................ 74 
has 
Health 
Table 44  Comparison of the RAPID trial’s patient population and the proposed 
of 
listing (Chapman et al. 2015) ................................................................................ 76 
Information 
Table 45  Comparison of Di
of rksen and EXACTLE patient population and the 
proposed listing .................................................................................................... 77 
document 
Table 46  Comparison of the UK registry patient population and the proposed 
listing .................................................................................................................... 78 
This Freedom 
Department 
Table 47  Search strategy for AATD utility literature review ............................................... 79 
the 
Table 48  Results of AATD utility literature review .............................................................. 80 
by 
Table 49  Studies identified outlining utilities for AATD and COPD states .......................... 80 
Table 50  EQ-5D values stratified by FEV1% predicted, obtained from the UK 
ADAPT registry ...................................................................................................... 81 
Table 51  Selected EQ-5D values stratified by GOLD (FEV1%) states from Moayeri 
et al. 2016 ............................................................................................................. 83 
Table 52  Selected utility values from COPD models outlined by Hoogendoorn et 
al. 2017 ................................................................................................................. 85 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
vii 
Page 7 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Table 53  Utilities for lung transplantation .......................................................................... 87 
Table 54  Summary of utility inputs for the Section D cost-effectiveness mode ................ 89 
Table 55  Goodness of fit and parameters for FEV 1 >50 survival models .......................... 93 
Table 56  Goodness of fit and parameters for FEV 1 <50 no decline survival models......... 94 
Table 57  Goodness of fit and parameters for FEV1  <50 slow decline survival 
models .................................................................................................................. 95 
Table 58  Goodness of fit and parameters for FEV 1 <50 rapid decline survival 
models .................................................................................................................. 96 
Table 59  Summary of results of pre-model ing studies and their uses in the 
the 
economic evaluation ............................................................................................ 96 
Table 60  Comparison between eligibility criteria in the RAPID study and 
circumstances of use ............................................................................................
under 
 99 
(CTH) Care.
Table 61  Baseline disease severity – RAPID population; baseline disease severity 
in the model ....................................................................................................... 100 
1982 Aged 
Table 62  Summary of the economic evaluation ............................................................... 101 
released 
Act  and 
Table 63  Search terms used .............................................................................................. 102 
Table 64  Summary of the process used t
been  o identify and select studies for the 
economic evaluation .......................................................................................... 103 
has 
Health 
Table 65  Economic models assessing A1PI deficiency treatment .................................... 103 
Information 
of 
Table 66  Summary of COPD economic model progression and mortality 
of 
characteristics .................................................................................................... 109 
Table 67  Summary of the process used to identify and select lung transplant 
document 
studies for the economic evaluation .................................................................. 110 
Department 
Table 68 
This  Economic evaluations of lung transplantation ................................................... 111 
Freedom 
the 
Table 69  Economic model health states ........................................................................... 119 
by 
Table 70  Baseline patient and disease characteristics of the modelled patient 
cohort ................................................................................................................. 120 
Table 71  Health state transition probabilities – Years 1-4 ................................................ 121 
Table 72  Health state transition probabilities – Years >4 years ....................................... 121 
Table 73  Health state dispositions at month 24 and month 30 and associated 
transition probabilities – patients with severe depression at baseline ............. 122 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
viii 
Page 8 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Table 74  Resources associated with AT and disease management costs by COPD 
severity ............................................................................................................... 124 
Table 75  Utility value used in the model .......................................................................... 126 
Table 76  Health care costs by resource type for base-case analysis (1,000-person 
cohort) ................................................................................................................ 126 
Table 77  Average patient health outcomes by health state and by outcome 
measure for trial analysis ................................................................................... 127 
Table 78  Health outcomes by health state and by outcome measure for lifetime 
analysis (Per patient) .......................................................................................... 128 
the 
Table 79  Incremental Cost Effectiveness Ratio (1,000-patient cohort) ............................ 128 
Table 80  Sensitivity analysis for lifetime analysis ............................................................. 132 
Table 81  Key drivers of the economic model ....................................................................
under 
 134 
(CTH) Care.
Table 82  Summary of the key assumptions used in the financial impact 
assessment ......................................................................................................... 136 
1982 Aged 
Table 83  Population eligible for augmentation therapy with A1PI in Australia ............... 138 
released 
Act  and 
Table 84  Uptake of augmentation therapy with A1PI in Australia ................................... 140 
Table 85  Estimated AT vial usage in Australia,
been   2019-2023 ............................................... 141 
Table 86  Estimated financial impact to the National Blood Authority; total 
has 
Health 
augmentation therapy market ........................................................................... 141 
Information 
of 
Table 87  Estimated financial impact to MBS from augmentation therapy listing ............ 142 
of 
Table 88  Estimated financial impact to government from augmentation therapy 
listing .................................................................................................................. 142 
document 
Table 89  Net government cost sensitivity analysis ........................................................... 143 
This 
Department 
Table 90  Studies evaluat
Freedom ing different doses of A1PI therapies ........................................ 145 
the 
Table 91  PubMed Search Strategy .................................................................................... 149 
by 
Table 92  Embase Search Strategy ..................................................................................... 150 
Table 93  Cochrane Search Strategy .................................................................................. 150 
Table 94  Clinicaltrials.gov Search Strategy ....................................................................... 150 
Table 95  Cochrane Central Register of Controlled Trials Search Strategy ........................ 151 
Table 96  EU Clinical Trials Registry Search Strategy ......................................................... 151 
Table 97  WHO International Clinical Trials Registry Platform Search Strategy ................ 151 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
ix 
Page 9 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Table 98  Current Controlled Trials MetaRegister Search Strategy ................................... 151 
Table 99  Australian New Zealand Clinical Trials Registry Search Strategy ....................... 152 
Table 100  CEA Registry Search Strategy ............................................................................. 152 
Table 101  Characteristics of randomised controlled trials included in the systematic 
review to assess efficacy .................................................................................... 153 
Table 102  Characteristics of RCT studies used in the systematic literature review to 
assess safety ....................................................................................................... 156 
Table 103 Characteristics of non-randomised controlled trials used in the systematic 
literature review to assess efficacy .................................................................... 159 
the 
Table 104  Characteristics of single arm studies used in the systematic literature 
review to assess safety ....................................................................................... 165 
Table 105  Evidence profile table of effectivness outcomes for A1PI c
under  ompared to 
(CTH) Care.
placebo for patients with severe AATD and emphysema .................................. 170 
Table 106  Evidence profile table of safety outcomes for A1PI compared to placebo 
1982 Aged 
for patients with severe AATD and emphysema ................................................ 174 
released 
Table 107  Modified quality appraisal of included c
Act ase serie
and  s investigations 
according to the IHE Quality Appraisal of Case Series Studies (Guo et al. 
been 
2016)................................................................................................................... 177 
Health 
Table 108  Risk of bias in non–ran
has domised studies comparing A1PI augmentation 
therapy and best supportive care or
of  placebo .................................................... 178 
Information 
Table 109  Safety outcomes reported in RCT studies .......................................................... 179 
of 
Table 110   Safety outcomes reported in single arm studies ............................................... 183 
document 
 
Department 
BOXES  This Freedom 
the 
Box 1 
Criteria for identifying and selecting studies to determine the safety of 
by 
purified human A1PI for the treatment of A1PI deficiency, leading to 
COPD ..................................................................................................................... 20 
Box 2 
Criteria for identifying and selecting studies to determine the 
effectiveness of purified human A1PI for the treatment of A1PI 
deficiency, leading to COPD ................................................................................. 21 
 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
x 
Page 10 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
FIGURES 
Figure 1 
Simplified schematic of the pathway to lung and liver disease associated 
with A1P1 deficiency (Fregonese and Stolk 2008) ............................................... 14 
Figure 2 
Current clinical management algorithm for patients with emphysema 
and FEV1 <80% ..................................................................................................... 18 
Figure 3 
Proposed clinical management algorithm for patients with emphysema 
and FEV1 <80% ..................................................................................................... 19 
Figure 4 
Summary of the process used to identify and select studies for the 
assessment ........................................................................................................... 24 
the 
Figure 5 
Summary of the overall risk of bias across the included studies ......................... 29 
Figure 6 
Risk of bias in the included randomised controlled trials .................................... 30 
under  Care.
Figure 7 
 Summary of risk of bias across the included non-randomised studie
(CTH)  s ............... 34 
Figure 8 
Summary of risk of bias across the included single-arm studies ......................... 36 
1982 Aged 
Figure 9 
Forest plot indicating the pooled rate of severe adverse events for A1PI 
released 
compared to placebo ........................................................................................... 51 
Act  and 
Figure 10  Forest plot indicating rate of death due to adverse events in A1PI 
been 
patients compared to placebo ............................................................................. 53 
Figure 11  Forest plot indicating discontinuation due to 
Health adverse events for A1PI 
has 
compared to placebo ...........................................................................................
of 
 55 
Information 
Figure 12  Forest plot indicating mean changes in St George’s Respiratory 
of 
Questionnaire results for A1PI compared to placebo .......................................... 64 
Figure 13  Forest plot indic
document  ating standardised mean differnces in FEV1 for A1PI 
compared to placebo ........................................................................................... 66 
This 
Department 
Figure 14  Forest plot ind
Freedom icating changes in CT-measured lung density (g/mL) in 
A1PI comp
the  ared to placebo measured at 24 to 30 months follow-up. 
(Chapman 2015 and Dirksen 1999 reported an annualised rate, whereas 
by 
Dirksen 2009 reported the change from baseline at 24 months.) ....................... 68 
Figure 15  Forest plot indicating the standardised mean difference in carbon 
monoxide diffusing capacity (DLCO) for A1PI compared to placebo ..................... 69 
Figure 16  FEV1>50 survival models ...................................................................................... 92 
Figure 17  FEV1 <50 no decline survival models ................................................................... 93 
Figure 18  FEV1 <50 slow decline survival models ................................................................. 94 
Figure 19  FEV1<50 rapid decline survival models ................................................................. 95 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
xi 
Page 11 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Figure 20  Decision tree for Augmentation Therapy ........................................................... 115 
Figure 21  AT patient distribution between health states –  based on RAPID data 
and parametric modelling .................................................................................. 123 
Figure 22  BSC patient distribution between health states – based on RAPID data 
and parametric modelling .................................................................................. 123 
Figure 23  Difference between AT and BSC patient distributions across health 
states by year ..................................................................................................... 124 
 
the 
under 
(CTH) Care.
Aged 
released 1982 
Act  and 
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
xii 
Page 12 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
LIST OF TERMS  
Acronym/Abbreviation 
Definition 
A1PI 
Alpha-1 proteinase inhibitor 
AATD 
Alpha-1 anti-trypsin deficiency 
AT 
Augmentation therapy 
ARTG 
Australian Register of Therapeutic Goods the 
BOS 
Bronchiolitis obliterans syndrome 
BODE 
BMI, obstruction, dyspnoea, exercise cap
under  acity 
(CTH) Care.
BSC 
Best supportive care 
1982 Aged 
COPD 
Chronic obstructive pulmonary disease 
released 
Act 
CT 
Computed tomography 
and 
been 
DLCO 
Diffusing capacity for carbon monoxide 
Health 
EQ-5D 
Euro
has qol group 5 domain questionnaire 
Information 
of 
FEV1 
Forced expiratory volume in 1 second 
of 
FRC 
Functional residual capacity 
document 
FVC 
Forced vital capacity 
This 
Department 
GOLD 
Freedom  Global initiative for chronic obstructive lung disease 
the 
ICER 
Incremental cost-effectiveness ratio 
by 
IgA 
Immunoglobulin A 
IPD 
Individual patient data 
KCO 
Diffusing coefficient for carbon monoxide 
MBS 
Medicare benefits schedule 
MCIDs 
Minimal clinically important differences 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
xiii 
Page 13 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
MITT 
Modified intention-to-treat 
MSAC 
Medical Services Advisory Committee 
NBA 
National Blood Authority 
NPL 
National Product List 
PASC 
PICO Advisory Sub-committee 
PBAC   
Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 
PD15 
15th Percentile lung density 
the 
PI 
Product information 
under 
PICO 
Population, intervention, comparator, outcomes 
(CTH) Care.
QALY 
Quality-adjusted life year  1982 Aged 
QoL 
Quality of life released 
Act  and 
RCT 
Randomised control ed trials 
been 
SGRQ 
St Georges Respiratory Questionnaire 
has 
Health 
SMD 
Standardised mean difference 
Information 
of 
TGA 
Therapeutic Goods Administration 
of 
TLC 
Total lung capacity 
document   
This Freedom 
Department 
 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
xiv 
Page 14 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
EXECUTIVE SUMMARY 
Main issues for MSAC consideration 
•  Minimum clinically important differences  (MCIDs)  for the primary outcome in the core 
randomised controlled trials (RCTs), i.e. Computed tomography (CT)-measured lung density, 
are not established in the literature.  The best available evidence suggests  a correlation 
between CT-lung density decline and mortality  and functional outcomes,  however, it is 
currently unclear whether, or to what extent, this translates to a clinically important impact 
of  augmentation therapy (AT) with Alpha-1 proteinase inhibitor (A1PI).  No significant 
differences were observed between A1PI  and placebo for the remaining effectiveness 
the 
outcomes. 
•  Only a limited number of economic studies relating to AT cost effectiveness were identified 
under 
in the literature. Two American studies related resource use to expected life gain usin
Care.g USA 
(CTH) 
registry data. High incremental expected survival of 7+ years in non-smokers resulted in AT 
appearing relatively cost  effective.  The  RAPID  trial  was not powered to determine 
1982 Aged 
differences in forced expiratory volume in 1 second (FEV1)  or mortality, so uncertainty 
released 
surrounds the magnitude of this clinical benefit given available trial data. 
Act  and 
•  The model ing in this assessment generated a lifetime incremental cost-effectiveness ratio 
been 
(ICER) of s47(1)(b) per quality-adjusted life year (QALY) and a trial period ICER of s47(1)(b) . 
It is evident that most benefits accrue after the RAPID trial period. The assumption about the 
has 
Health 
price paid for the AT product is the key driver of model results. The base cost of AT assumes 
of 
a price per 1,000 ml of s47(1)
s47(1)
s47(1)
Information 
(b)
. This varies from (b)
 to (b)
 per 1,000ml vial. The estimated 
ICER varies considerably from s47(1)(b)  to s47(1)(b)  per QALY. 
of 
•  The estimated NBA financial cost of AT listing is presented over a six-year costing proposal 
document 
period and is based on a s47(1)
s47(1)
(b)
 uptake rate for AT by 2023. Uptake begins at (b)  and 
increases by s47(1)
Department 
(b)
 per year. The cost to the national blood authority (NBA) for the total AT 
This 
market is estimated to be 
Freedom s47(1)(b)  in 2019, increasing to s47(1)(b)  in 2023. 
the 
•  A key uncertainty is the price of AT. Given the large contribution of the AT product itself to 
by 
overall resource in the economic model, variations in price have a large impact on both 
financial and economic attractiveness. 
This contracted assessment examines the evidence supporting the listing of purified human A1PI on 
the  National Product List  (NPL)  for blood products.  The service would primarily  be  used in the 
outpatient hospital  or clinic setting  for the treatment of A1PI  deficiency, also known as alpha-1 
antitrypsin deficiency (AATD).  Some patients may be able to self-administer the intervention at 
home. The target population is people with severe A1PI deficiency (defined as serum A1 ≤11 μM) 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
1 
Page 15 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
plus  emphysema.  The applicant claims  that successful listing of the technology in the target 
population and setting will lead to slower disease progression compared to best supportive care. 
ALIGNMENT WITH AGREED PICO CONFIRMATION  
This contracted assessment  largely conforms to the PICO elements that were pre-specified in the 
PICO Confirmation  ratified  by the PICO  Advisory Sub-Committee (PASC).  Only placebo-control ed 
trials were identified for the evaluation of effectiveness outcomes (i.e. not best supportive care), and 
eligible indications were broadened slightly for the evaluation of safety outcomes (i.e. not limited to 
phenotype PiZZ). 
PROPOSED MEDICAL SERVICE 
the 
The proposed medical service is for lifelong intravenous blood augmentation via weekly infusions of 
purified human A1PI. The currently recommended dosing strategy is 60mg/kg p
under  er week, noting that 
(CTH) Care.
ongoing trials are investigating optimal dosing regimens.  Augmentation therapy  with  A1PI  is  not 
currently funded or reimbursed in private or public settings in Australia for this or any other clinical 
indication. 
Aged 
released 1982 
PROPOSAL FOR PUBLIC FUNDING 
Act  and 
been 
AT with A1PI is proposed for reimbursement on the National Products List (NPL), managed by the 
National Blood Authority (NBA). As such, no Medicare Benefits Schedule (MBS) item descriptor is 
has 
Health 
required. 
Information 
of 
POPULATION 
of 
The intended population includes ex- or never-smoking patients with emphysema and severe A1PI 
document 
deficiency (serum A1 ≤ 11 μM). The frequency of Australians with PiZZ allele, which indicates the 
most severely affected patients with greatly increas
Department ed risk of emphysema, is estimated at 1 in 5,584. 
This Freedom 
Null allele is very rare and its occurrence cannot be estimated. Based on educated estimates, the 
the 
number  of people meeting the criteria for treatment with A1PI in Australia in 2018 was s47(1)
(b)
 
Considering treatment is
by  lifelong and not curative, the number of patients being treated is expected 
to have a moderate cumulative increase over time. 
COMPARATOR DETAILS  
The comparator intervention for patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is best 
supportive care (BSC). Strategies for the management of stable COPD include non-pharmaceutical 
strategies (pulmonary rehabilitation and physical activity), pharmacological strategies (inhaled 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
2 
Page 16 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
medications, corticosteroids and antibiotics), and prevention  of deterioration and end-stage 
strategies. 
CLINICAL MANAGEMENT ALGORITHM(S) 
Patients with A1PI deficiency are currently managed with BSC, which aims to provide symptomatic 
relief. AT is an additive intervention to supplement BSC for patients with emphysema. The current 
(Figure 2) and proposed (Figure 3) clinical management algorithms are presented in the report. 
CLINICAL CLAIM   
The applicant claims that, relative to best supportive care, A1PI slows disease progression in patients 
the 
with severe A1PI deficiency and emphysema. 
APPROACH TAKEN TO THE EVIDENCE ASSESSMENT 
under 
(CTH) Care.
A systematic review of published and unpublished literature was undertaken. The medical literature 
was searched to identify relevant studies in Embase on 23 May 2018 and in PubMed and The 
1982 Aged 
Cochrane Library on 24 May 2018. RCTs were appraised for risk of bias using the Cochrane RoB 2.0 
released 
tool, non-randomised studies were appraised using the Cochra
Act ne ROBINS-I tool, and single-arm 
and 
studies were appraised using the IHE checklist for observational studies. 
been 
CHARACTERISTICS OF THE EVIDENCE BASE has 
Health 
Three RCTs were identified that evaluated the effectiv
of  eness of A1PI compared to placebo in 313 
Information 
patients. Included patients were relatively homogenous across the included studies, representing ex- 
of 
or never-smokers  with severe A1PI  deficiency (serum A1 ≤11µM) and emphysema  (FEV1  25% to 
80%). The included RCT outcomes were generally well conducted; however, method of allocation 
document 
concealment was poorly reported across all trials. Seventeen single arm studies were identified that 
provided evidence on the safety of A1PI. 
This Freedom 
Department 
RESULTS 
the 
by 
SAFETY  
Seventeen  single arm studies were included for the evaluation of safety outcomes. Key safety 
outcomes were:  death due to adverse events, severe adverse events, and  discontinuation  or 
hospitalisation due to adverse events. 
Six deaths occurred in the eligible studies, which included 899 patients. None of these deaths were 
reported to be treatment-related. Severe adverse events were also uncommon, with  a median 
occurrence of 2% in the patient population (range 0%-38%). Discontinuation due to adverse events 
had a median occurrence of 0.5% in the patient population (range 0%-12%) across nine studies. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
3 
Page 17 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Hospitalisation had a median occurrence of 1.5% in the patient population (range 0%-14%) across 
four studies. 
Three studies reported safety in patients treated with one of the two therapies under assessment, 
Zemaira and PROLASTIN-C. Al  of these  studies found that  rates of severe adverse events were 
unchanged across intervention groups. 
Fifteen studies reported any adverse event, with a rate ranging from 0% to 100% and a median of 
37%. Differences between the RCTs and observational studies in the rates of any adverse event may 
indicate under-reporting in the observational studies.  Dyspnoea and treatment-related adverse 
events were also reported. Dyspnoea occurred after AT in 12.5% of the patient population (range 
0%-35%). Events reported by the authors to be treatment-related had a median occurrence of 11% 
the 
in the patient population (range 0%-38%). 
Overall, it appears that the intervention is safe, with most events being related to the underlying 
under  Care.
disease. 
(CTH) 
EFFECTIVENESS  
 
1982 Aged 
No direct trials comparing A1PI to BSC were identified. Three RCTs in
released  vestigated the clinical efficacy 
of A1PI compared to placebo. CT-measured lung density was the p
Act  rimary o
and utcome in two RCTs, and 
FEV1 was the primary outcome in one RCT.  been 
No significant differences between A1PI  and placebo were identified in relation to mortality, 
has 
Health 
exacerbation of COPD, hospitalisation due to COPD exacerbation, quality of life (SGRQ), respiratory 
of 
function (FEV1), exercise capacity (incremental shuttle walk test) or carbon monoxide diffusion 
Information 
capacity (DLCO). No relevant data was identified for dyspnoea. 
of 
The only statistically significant difference was observed for CT-measured lung density, which 
document 
favoured A1PI, however, the clinical significance of this difference is uncertain, as MCIDs for changes 
in CT-lung density have not been established in the literature. 
This Freedom 
Department 
The summary of findings (incor
the porating both benefits and harms) is shown in Table 1. 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
4 
Page 18 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Table 1 
Balance of clinical benefits and harms of A1PI relative to placebo as measured by the critical patient-
relevant outcomes in the key studies  
Outcomes 
Risk with 
Risk with A1PI 
Relative effect 
Participants 
Quality of 
Comments 
(units) 
placebo 
(95% CI) 
(95% CI) 
(studies) 
evidence 
Follow-up 
(GRADE) 
Uncertain due 
Mortality 
12 per 1,000 
RR 0.35 
180  
34 per 1,000 
⨁⨁⨁⨀ 
to low event 
F/U 24 months 
(2 to 78) 
(0.05 to 2.27) 
(1 RCT) 
MODERATE 
rate, RR subject 
to error 
Quality of life 
MD 0.83 points 
Direction 
(SGRQ) 
lower 
248  
favours 
- 
- 
⨁⨁⨀⨀ 
placebo; not 
F/U 24 to 30 
(3.49 points lower 
(2 RCT) 
LOW 
statistical y 
months 
to 1.82 points 
higher) 
significant 
Annual 
Higher reported RR 
Direction 
the 
exacerbation 
(1.26, 95% CI 0.92 
favours 
rate 
- 
- 
257 
to 1.74), MD (0.36, 
⨁⨁⨁⨀ 
placebo; not 
F/U 24 to 30 
95% CI -0.44 to 
(2 RCT) 
MODERATE 
statistical y 
months 
1.16) in A1PI group 
significant 
CT-measured 
SMD 0.87 g/L 
under 
Direction 
Care.
lung density 
higher 
304 
(CTH) 
- 
- 
⨁⨁⨁⨁ 
favours A1PI; 
F/U 24 to 30 
(0.31 higher to 
(3 RCT) 
HIGH 
statistical y 
months 
1.42 higher) 
significant 
Mortality due to 
No reported 
1982 Aged 
treatment-
deaths due to 
related adverse 
180 
No treatment-related deaths reported 
⨁⨁⨁⨀ 
released 
treatment-
events 
(1 RCT) 
MODERATE 
related adverse 
Act  and 
F/U 24 months 
events 
Severe 
Direction 
been 
adverse events 
283 per 1,000 
RR 0.83 
257 
341 per 1,000 
⨁⨁⨁⨁ 
favours A1PI; 
F/U 24 to 30 
(195 to 406) 
(0.57 to 1.19) 
(2 RCTs) 
HIGH 
not statistically 
months 
Health 
significant 
has 
Discontinuation 
of 
due to adverse 
Direction 
Information 
events 
10 per 1,000 
RR 0.22 
248 
48 per 1,000 
⨁⨁⨁⨀ 
favours A1PI; 
not statistically 
F/U 24 to 30 
(2 to 62) 
(0.04 to 1.30) 
(2 RCTs) 
MODERATE 
of 
significant 
months 
Hospitalisation 
due to adverse 
document 
497 
events 
Median rate 1.4% (range 0.0% to 14.3%) 
(4 observational  ⨁⨁⨀⨀ 
- 
F/U 3 to 6 
studies) 
LOW 
Department 
years 
This Freedom 
Abbreviations: F/U = follow-up, MD = mean dif erence, RR = relative risk, SGRQ = St George’s Respiratory Questionnaire, SMD = 
standardised mean dif erence.  the 
GRADE Working Group grades of evidence (Guyatt et al., 2013) 
⨁⨁⨁⨁ High quality: We are very confident that the true ef ect lies close to that of the estimate of effect. 
by 
⨁⨁⨁⨀ Moderate quality: We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the 
effect, but there is a possibility that it is substantially dif erent. 
⨁⨁⨀⨀ Low quality: Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially dif erent from the estimate of 
the effect. 
⨁⨀⨀⨀ Very low quality: We have very lit le confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially dif erent from 
the estimate of effect. 
On the basis of the benefits and harms reported in the evidence base (summarised above), it is 
suggested that, relative to BSC,  A1PI  has inferior safety and uncertain  effectiveness.  This 
conclusion is predicated on the understanding that the intervention poses an additional risk of 
adverse events in addition to conservative management, noting that most adverse events associated 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
5 
Page 19 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
with the intervention were mild, and severe adverse events were not significantly different across 
treatment and placebo arms in the RCTs. Relative to placebo, there were no important differences in 
safety outcomes. 
TRANSLATION ISSUES 
Three key issues arise in translating the evidence provided in Section B to an economic model 
presented in Section D. The first, relates to the applicability of the populations in the pivotal RAPID 
trial to clinical practice in Australia; the second, concerns selection of utilities; and the third, involves 
extrapolation of trial evidence beyond the maximum follow-up of RAPID. The key uncertainty is that 
the RAPID trial only had a maximum follow-up of four years on the intervention arm, however, AATD 
is a chronic condition for which AT is likely to provide longer-term clinical impacts. A b
the  ase four-year 
trial analysis and a stepped analysis, where the model timeframe is extrapolated over a lifetime, are 
included in the economic analysis. Patients are assumed to stay on no decline, slow and rapid 
under 
decline tracks for the remaining 26 years of the projection after the trial period. Annual mo
Care. rtality 
(CTH) 
during the RAPID trial is used for the trial period, after which extrapolation of survival is undertaken 
using parametric models fitted to the UK registry data using analysis undertaken by CSL Behring. 
1982 Aged 
Given that the majority of clinical benefits are estimated during the extrapolated period, for which 
released 
there is no trial evidence, considerable uncertainty exists around economic results. 
Act  and 
ECONOMIC EVALUATION 
been 
A cost-utility analysis was undertaken to determine the value
Health  of AT  in addition to optimal 
has 
pharmacological treatment and supportive care  (bes
of t supportive care). A summary of the key 
characteristics of the economic evaluation are provided be
Information  low (Table 2), for more detail see Table 
62. 
of 
Table 2 
Summary of the economic evaluation 
document 
Perspective 
This economic evaluation was conducted from the perspective of the Australian health 
system. It includes resourc
Department e use supported by government and patients, along with 
This 
health out
Freedom  comes applicable to the treatment of patients with emphysema due to A1PI 
deficiency. 
the 
Intervention 
Augmentation therapy in addition to optimal pharmacological treatment and supportive 
by  care. 
Comparator 
Best Supportive Care. Optimal pharmacological treatment and supportive care 
Type of economic evaluation 
Cost-utility analysis 
Sources of evidence 
RAPID study, RAPID-OLE study, UK Registry data 
Time horizon 
30-year time horizon in the base case 
Sensitivity analyses include a time horizon of 20 years and 40 years 
Outcomes 
Quality-adjusted life years (QALY)/ life-years gained 
Methods used to generate 
Cohort expected value analysis 
results 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
6 
Page 20 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Health states 
1. 
FEV1≥50% predicted, no lung density decline 
2. 
FEV1≥50% predicted, slow lung density decline 
3. 
FEV1≥50% predicted, rapid lung density decline 
4. 
FEV1<50% predicted, no lung density decline 
5. 
FEV1<50% predicted, slow lung density decline 
6. 
FEV1<50% predicted, rapid lung density decline 
7. 
Lung transplant 
8. 
Dead 
Cycle length 
1 year 
Discount rate 
5% used for base and 3.5% and 7% sensitivity analyses 
Software packages used 
Microsoft Excel 2010 
Abbreviations: MBS = Medicare Benefits Schedule; QALY = quality adjusted life year. 
Only a limited number of economics studies relating to AT cost-effectiveness were identified in the 
the 
literature. Two studies  related resource use to expected life gain using USA registry data. High 
incremental expected survival of more than seven years in non-smokers resulted in AT appearing 
relatively cost-effective. Gildea et al. (2003) developed a model where health s
under  tates were stratified 
(CTH) Care.
by COPD severity using FEV1 defined ranges. This approach is also adopted in COPD modelling more 
broadly. RAPID was powered to detect changes in CT-scanned lung density. Correspondingly, the 
patient level data and model developed by CSL Behring defined health states
1982   by FEV
Aged 1 predicted and 
CT lung density decline tracks. This approach is followed in this assess
released ment. 
Act  and 
The incremental cost and the incremental effectiveness of adding AT to BSC as an intervention 
been 
relative to BSC as a comparator are presented in Table 79, and briefly in Table 3. The incremental 
cost-effectiveness ratio is presented as the incremental cost of achieving an additional QALY. It has 
has 
Health 
been found that the lifetime ICER is s47(1)(b)  per QALY and for the trial period is s47(1)(b) . It is 
of 
evident that most benefits accrue after the RAPID trial p
Information  eriod, which is not based on clinical 
evidence. 
of 
Table 3 
Incremental Cost Effectiveness Ratio (1,000-patient cohort) 
document 
Cost 
Incremental  Effectiveness  Incremental 
ICER 
   
cost 
(QALYs) 
effectiveness 
This Freedom 
Department 
Trial period 
 
 
 
 
 
the 
A1PI Augmentation Therapy 
s47(1)(b)
3,018.2 
170.3 
s47(1)(b)  
Best Supportive Care 
18,531,803 
 
2,847.9 
 
 
by 
Lifetime 
 
 
 
 
 
A1PI Augmentation Therapy 
s47(1)(b)
6,010.6 
1,351.5 
s47(1)
 
(b)
Best Supportive Care 
37,389,939 
 
4,659.1 
 
 
Abbreviations: A1PI = alpha-1 proteinase inhibitor; ICER = incremental cost effectiveness ratio; QALY = quality-adjusted life year. 
 
The assumption about the price paid for the AT product is the key driver of model results (Table 4). 
The base cost of AT assumes a price per 1,000 ml of s47(1)
s47(1)
s47(1)
(b)
. This varies from (b)
 to (b)
 per 1,000ml 
vial. The estimated ICER varies considerably from s47(1)(b)
 to s47(1)(b)
 per QALY. The transitions 
assumed between no, slow and rapid decline patient states in the RAPID trial period also have a 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
7 
Page 21 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
large impact on the estimated ICER. CSL Behring provided confidential trial data at the patient level 
that tracks the proportion of patients on the AT and BSC arms over the first two years for BSC and 
four years for AT. Given that large proportions of patients are estimated to transition to the FEV1<50 
rapid-decline group, the choice of parametric model for the purpose of estimating annual mortality 
for this health state is important. 
Table 4 
Drivers of the economic model 
Description 
Method/Value 
Impact 
The average dosing for AT is taken from the RAPID  The base cost of AT assumes a price per 1,000 
s47(1)
s47(1)
s47(1)
Cost of the AT 
trial and applied to an average weight of 75.9 kg. 
ml ((b) ). This varies from (b)  to (b)  per 
product 
The number of vials (rounded to a whole number) is  1,000ml vial. The estimated ICER varies 
multiplied by average, high and low AT product 
considerably between s47(1)(b)  and s47(1)(b)  
prices. 
per QALY. 
the 
Transition between  There were considerable dif erences in transition 
A higher number of patients move to the 
FEV
FEV1<50 decline states on the BSC arm in 
1 and CT 
between health states for the AT and BSC arms in 
density decline 
the RAPID trials. The economic model assumes 
RAPID. Movement during the trial period drives 
under 
during RAPID drives  movement to no, slow and rapid decline tracks 
economic results. Al owing transition between 
(CTH) Care.
clinical benefit 
during the trial period is sustained for a lifetime. 
no, slow and rapid tracks after 4 years has 
limited impact on the estimated ICER. 
In most cases the Gompertz model is the best fit 
The specification of the FEV<50 rapid-decline 
Aged 
Selection of 
model to extrapolate survival and this model is used  model had the lar
1982 gest impact on the estimated 
extrapolation model  across all non-transplant states. The model is varied  ICER. The use of Lognormal, Generalised 
released 
for the FEV
as part of sensitivity analyses that included use of 
1<50 
Gamma and Weibull models resulted in the 
Act  and 
rapid-decline group  the Log-logistic, Lognormal, Weibull, Exponential 
ICER being 10% more cost effective, while use 
survival 
and Generalised Gamma specifications. Large 
numbers of patients transition to this state during the  of the Exponential model resulted in a 10% 
been 
trial period, particularly on the BSC arm. 
decrease in cost effectiveness. 
Disease management costs in many reviewed Health 
COPD economic models were an aggr
has  egate of  This variation has limited impact as economic 
of 
Disease 
maintenance and acute care costs during flare ups.  results are governed by AT product costs. The 
management costs  The frequency of flare ups was not explicitly 
proportion of severe COPD patients who are 
Information 
for COPD 
modelled in this assessment. The Thomas et al. 
very severe, assumed to be 74% in the base 
2014 analysis included acut
of  e care proportions for  cases, also varied. Similarly, this scenario had 
each state. They are varied by 20% for each COPD  limited impact on the estimated ICER. 
state. 
document 
Abbreviations: AT = augmentation therapy, BSC = best supportive care, COPD = chronic obstructive pulmonary disease, CT = 
computed tomography, FEV1 = forced expiratory volume in 1 second, ICER = incremental cost effectiveness ratio. 
Department 
E
This 
STIMATED EXTENT OF USE AND F
Freedom INANCIAL IMPLICATIONS 
the 
The financial impact of  the potential listing of A1PI  AT  is calculated using an epidemiological 
by 
approach over a six-year period,  based on an estimate  of the number of patients eligible for 
treatment. The financial impact of AT on the NBA is summarised in Table 5. The estimated cost is 
presented over the six-year costing proposal period and is based on a s47(1)
(b)
 uptake rate for AT by 
2023. Uptake begins at s47(1)
s47(1)
(b)
 and increases by (b)  per year. The cost to the NBA for the total AT 
market is estimated to be s47(1)(b)
 in 2019, increasing to s47(1)(b)
 in 2023. 
 
 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
8 
Page 22 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Table 5 
Total costs to the NBA associated with AT 
   
2019 
2020 
2021 
2022 
2023 
AT-eligible patients 
s47(1)(b)
% uptake of AT 
AT patients across Australia 
Average weight (kg) 
76 
76 
76 
76 
76 
Recommended dose (mg/kg body weight)  60 
60 
60 
60 
60 
Grams of AT per patient per week 
4554 
4554 
4554 
4554 
4554 
Vials per patient per week 
5 
5 
5 
5 
5 
Adherence 
94% 
94% 
94% 
94% 
94% 
Number of vials across Australia 
s47(1)(b)
Cost per 1,000ml vial ($) 
Cost per patient per year ($) 
the 
Total cost of AT $ 
Abbreviations: AT = augmentation therapy. 
 
A key uncertainty is the price of AT. Variations in price have a large impact o
under  n both financial and 
(CTH) Care.
economic attractiveness because of the large contribution of the AT product itself to overall 
resource in the economic model. The proposed price of PROLASTIN-C is s47(1)
(b)
 per 1,000ml vial and 
ZEMAIRA 
Aged 
s47(1)
s47(1)
s47(1)
s47(1)
1982 
(b)
. An average price  of (b)
 is included, with (b)
 and (b)
 used as high and low 
bounds in sensitivity analyses. Varying the prevalence proportions
released  by 10% has a lesser financial 
Act  and 
impact. Uptake rate also has an impact. A decrease in year 2022 uptake from s47(1)
s47(1)
(b)
 to (b)  results in a 
s47(1)(b)  budget requirement in that year. been 
CONSUMER IMPACT SUMMARY  has 
Health 
of 
Six associations provided targeted feedback, and one individual provided non-targeted feedback on 
Information 
this consultation. All respondents using the feedback form ‘strongly agreed’ with the clinical claim 
of 
made by the applicant. 
document 
OTHER RELEVANT CONSIDERATIONS 
This 
Department 
The accessibility of A1PI to rural an
Freedom  d remote patients is potentially limited owing to distance from 
specialist centres, respiratory p
the  hysicians and temperature-controlled transport. Training required to 
self-administer A1PI and the eligibility of lung transplant patients and current smokers for A1PI 
by 
therapy needs to be addressed. 
A1PI meets three of the four criteria warranting rule of rescue. It is unclear whether the proposed 
service provides worthwhile clinical improvement. Owing to the rarity of A1PI deficiency, clinical 
trials are often under-powered to detect statistical differences in outcomes such as quality of life 
(QoL) and mortality. Rather, studies use lung CT densitometry, an outcome correlative to markers of 
lung health and mortality, to infer clinical efficacy. When this is taken into consideration with the 
results from the trials listed in section B it is unclear whether A1PI provides worthwhile clinical 
improvement. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
9 
Page 23 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
SECTION A 
CONTEXT 
This contracted assessment of purified human A1PI  for the treatment of Alpha-1 anti-trypsin 
deficiency (AATD)  leading to chronic obstructive pulmonary disease  (COPD)  is intended for the 
Medical Services Advisory Committee (MSAC). MSAC evaluates new and existing health technologies 
and procedures for which funding is sought under the Medicare Benefits Schedule (MBS) in terms of 
safety, effectiveness and cost effectiveness, while taking into account other issues such as access 
and equity. MSAC adopts an evidence-based approach to its assessments, based on reviews of the 
scientific literature and other information sources, including clinical expertise. This application was 
received on behalf of the National Blood Authority, for listing of A1PI on the NPL for blood products. 
the 
Research and Evaluation, incorporating ASERNIP-S of the Royal Australasian College of Surgeons has 
been commissioned by the Australian Government Department of Health to conduct a systematic 
under 
literature review and economic evaluation of purified human A1PI  for the treatme
(CTH) nt of alp
Care. ha1-
proteinase inhibitor deficiency, leading to COPD. This assessment has been undertaken in order to 
inform MSAC’s decision-making regarding whether the proposed medical service should be publicly 
1982 Aged 
funded. Appendix A provides a list of the people involved in the development of this assessment 
released 
report. 
Act  and 
The proposed use of A1PI in Australian clinical practice was outlined in an MSAC application that was 
been 
released in a targeted consultation on 2 February 2018. The subsequent PICO Confirmation was 
Health 
presented to the PICO Advisory Sub-Commit
has tee (PASC) and ratified on 7 June 2018. 
of 
A.1. 
I
Information 
TEMS IN THE AGREED PICO CONFIRMATION 
of 
This contracted assessment largely conforms to the PICO elements that were pre-specified in the 
PASC-ratified PICO Confirmation.  Th
document ere are two key deviations from the proposed PICO criteria: 
1.  The proposed population was focussed on
Department  the primary indication of severe A1PI deficiency 
This Freedom 
(serum  levels ≤11 μM)  and  emphysema with  FEV1  <80%. Evidence for effectiveness was 
the 
limited to this population group. Safety data investigating adverse events of A1PI infusion 
by 
were broadened slightly in order to capture adverse events associated with AT.  
2.  No studies comparing AT to optimal pharmacological treatment and supportive care were 
identified. In lieu of this, placebo-controlled trials were included. 
A.2. 
PROPOSED MEDICAL SERVICE 
The proposed medical service is for lifelong intravenous blood augmentation via weekly infusions of 
purified human A1PI. This is the first time that purified human A1PI has been assessed by MSAC. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
10 
Page 24 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
AT  is an additive intervention that  will be given in addition to BSC  for patients with emphysema 
(Ranes and Stoller 2005). Therapeutic concentrations of A1PI are prepared from the blood of plasma 
donors. The product is presented as  a sterile lyophilised powder in a 1g vial. It needs to be 
reconstituted in 20 mL of water for intravenous administration. Treatment takes fifteen minutes and 
is conducted in an outpatient hospital or clinic setting in the first instance. Patients may administer 
the therapy at home after receiving adequate training and when deemed appropriate by the treating 
specialist.   
There are currently no established doses or regimens for A1PI augmentation therapy. Product 
information for PROLASTIN-C recommends administering 60mg/kg of the drug intravenously once a 
week (Therapeutic Goods Administration 2016). This dose and frequency was used in the RAPID and 
the 
EXACTLE RCTs (Chapman et al. 2015; Dirksen et al. 2009), however, the precise dose that confers the 
greatest clinical efficacy is yet to be determined. Higher weekly doses of up to 120 mg/kg have been 
evaluated for safety outcomes. The SPARK study was a multicentre RCT with four months follow-up. 
under 
Participants were treated with a weekly infusion of either 60mg/kg or 120mg/kg of PROLASTIN
Care. -C for 
(CTH) 
eight weeks, fol owed by a cross-over period. This study reported that the higher dose can be given 
for at least eight weeks, being safe and well tolerated. It should, however, be studied for a longer 
1982 Aged 
period to ascertain effectiveness (Campos et al. 2013). In contrast, a pharmacokinetic case series 
released 
study of A1PI treatment found that, while safe, 120mg/kg every two weeks did  not maintain 
Act  and 
appropriate serum levels above 80mg/dL for the whole two weeks (Barker et al. 1997). An ongoing 
trial, the SPARTA trial, aims to investigate the effica
been cy and safety of weekly 60mg/kg or 120mg/kg 
doses of PROLASTIN-C versus placebo in a multicentre RCT with three years follow-up. The findings 
Health 
of this study are not yet published (Sorrels e
has t al. 2015). 
Information 
of 
Access issues could exist in rural and remote areas of Australia where specialist care is not always 
available to provide AT. Patients may o
of pt to move nearer to specialist centres to receive weekly AT, 
however, this is not always an option. 
document 
PROLASTIN-C and Zemaira (marketed as Respreeza in Europe), are two AT products registered on the 
Department 
Australian Register
This  of Therapeutic Goods (ARTG) in Australia. The two therapies consist of the same 
Freedom 
components with slightly different eligibility criteria (see Table 6). Both products are provided in a 
the 
pack containing:  by 
•  1 vial 1g lyophilised powder 
•  1 vial 20 mL sterile water for injection 
•  1 sterile filter needle 
•  1 vented transfer device 
 
 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
11 
Page 25 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Table 6 
Approved augmentation therapies and their indications 
Product 
ARTG ID and details 
PROLASTIN-C 
ARTG ID 234553: indicated to increase serum A1PI levels in adults with congenital deficiency of alpha-1 
anti-trypsin and with clinically significant emphysema (FEV1 less than 80%).  The data for clinical 
ef icacy of PROLASTIN-C is derived from changes in the biomarkers alpha-1 anti-protease level and CT 
lung density.  Ef icacy on FEV1 or patient relevant endpoints such as quality of life or pulmonary 
exacerbations has not been established in randomised clinical trials.  Clinical trials have only included 
patients who were not smoking. 
Zemaira 
ARTG ID 273182: indicated for maintenance treatment, to slow the progression of emphysema in adults 
with documented severe A1PI deficiency (A1PI less than 11 μM) and progressive lung disease.  Patients 
are to be under optimal pharmacologic and non-pharmacologic treatment. 
Abbreviations: ARTG = Australian Register of Therapeutic Goods, FEV1 = forced expiratory volume in 1 second, μM = micromolar. 
EQUIVALENCE OF PROLASTIN-C AND ZEMAIRA 
the 
Two studies have investigated the bioequivalence of PROLASTIN-C and Zemaira to Prolastin (Table 
7).  PROLASTIN-C has been proven by  a  24-week crossover study to have pharmacokinetic 
under 
equivalence and a comparable safety profile to Prolastin (Stocks et al. 2010b). Prolastin has been 
(CTH) Care.
approved for use in the United States for over 35  years. Another study by the same group 
demonstrated that the newer product, Zemaira, is bioequivalent to Prolastin by a 24-week double 
1982 Aged 
blind study with an open label extension (Stocks et al. 2006). Since both products are equivalent to 
released 
Prolastin, they are considered in this assessment to be equivalent to each other. 
Act  and 
Table 7 
Studies evaluating the biocompatability of A1PI therapies 
been 
Authors 
Study 
Location  Description  Description of  Relevant outcomes  Measurement  Outcomes 
Publication  design  Length  of 
Comparator 
 
assessed 
of outcomes 
has 
Health 
Year 
Evidence of follow- Intervention 
 
and analysis 
of 
Study ID 
level 
up  
Information 
Stocks et al.  RCT 
United 
Weeks 1 –  Weeks 1 – 10   Primary outcome 
T-test 
Mean 
2006 
Cross 
States 
24   of  Prolastin 
•  Trough serum   
dif erence 
over 
24 weeks  Zemaira 
60mg/kg per 
antigenic A1PI 
from baseline 
Level II 
60mg/kg per  week 
levels 
(Zemaira – 
document 
 
week 
Weeks 11 – 24  Secondary outcome 
Prolastin) 
 
Zemaira 
447.5nM p = 
•  Adverse events 
N = 30 
60mg/kg per
Department  
0.40 
 
This 
*analysi
Freedom  s  week 
 
performed on   
Zemaira vs 
the 29 patients  N = 14 
Prolastin 
121 vs 73 AE 
by 
2 vs 3 TAE 
3 vs 10 SAE 
0 vs 0 TSAE 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
12 
Page 26 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Stocks et al.  RCT 
United 
Weeks 1 -  8  Weeks 1 -  8  Primary outcome 
ANOVA 
Ratio of point 
2010 
Cross 
States 
PROLASTIN- Prolastin 
•  Pharmacokinetic  Wilcoxon Rank  estimates and 
over 
24 weeks  C 60mg/kg  60mg/kg per 
comparability: 
test 
90% CIs for 
Level II   
per week 
week 
AUC
AUC
0-7 days 
0-7 days 
 
Weeks 9 - 16  Weeks 9 - 16  Secondary outcome 
PROLASTIN-
Prolastin 
PROLASTIN-C 
C vs Prolastin 
•  Adverse events 
60mg/kg  per  60mg/kg  per 
1.03 (0.97, 
 
week 
week 
1.09) vs 0.98 
Weeks 17 -  Weeks 17 - 24 
(0.95, 1.02) 
24 
PROLASTIN-C 
 
PROLASTIN- 60mg/kg per 
PROLASTIN-
C 60mg/kg  week 
C vs Prolastin 
per week 
 
11 vs 9 AE 
 
N=12 
0 vs 2 SAE 
N = 12 
0 vs 0 TAE 
the   PROLASTIN-
C weeks 17 - 
24 
under 
11 AE and 0 
(CTH) Care.
SAE in 
Abbreviations: A1PI = alpha-1 proteinase inhibitor, AE = adverse event, ANOVA = analysis of variance, AUC = area under the curve, CI 
= confidence interval, RCT = randomised controlled trial, SAE = serious adverse event, TAE = treatment-related adverse event, TSAE = 
treatment-related serious adverse event. 
Aged 
released 1982 
CURRENT FUNDING ARRANGEMENTS 
 
Act  and 
The proposed intervention is not currently reimbursed in Australia. AT is currently provided via out-
been 
of-pocket payments, however, for many patients, the majority of whom are not working, the cost is 
prohibitive for lifelong treatment.  has 
Health 
of 
A.3. 
PROPOSAL FOR PUBLIC FUNDING 
Information 
of 
No MBS item descriptor is required for this application. AT is proposed for reimbursement on the 
NPL managed by the National Blood Authority. New blood and blood-related products reviewed by 
document 
the Jurisdictional Blood Committee may be referred to MSAC for evidence-based evaluation of the 
safety, clinical effectiveness or cost-effectiveness. Th
Department  is is the case with A1PI augmentation. 
This Freedom 
A.4. 
P
the 
ROPOSED POPULATION 
by 
The population to be considered in this assessment is ex-  or never-smoking patients with 
emphysema and severe A1PI deficiency. Severe A1PI deficiency is defined as serum levels below 11 
μM (approximately 59 mg/dL) (Hatipoglu and Stoller 2016). Clinically, this deficiency manifests as 
panacinar emphysema or hepatitis, cirrhosis, and/or hepatoma (Pharmacy and Therapeutics 2010). 
Less commonly, vasculitis and panniculitis are observed (Pharmacy and Therapeutics 2010).  
The chance of emphysema developing with A1PI deficiency increases across the PiMZ, PiSZ and PiZZ 
phenotypes, with the most significant contributor being the PiZZ phenotype (de Serres and Blanco 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
13 
Page 27 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
2014). The assessed treatment is to be limited to patients with the PiZZ or nul  phenotypes (see 
Table 8 for detail on these phenotypes). 
PATHOPHYSIOLOGY OF CONDITION 
AATD  is an inherited genetic condition that results in decreased circulating, and/or abnormally 
functioning, A1PI protein. A1PI is predominantly synthesized by hepatocytes and released into the 
bloodstream where it acts as a serine protease inhibitor, with neutrophil elastase being its primary 
substrate (de Serres et al. 2003).  A1PI deficiency, defined as ≤30% of normal serum levels, is known 
to have a role in the development of liver disease and emphysema, and has been hypothesised to be 
part of pathological processes underlying a range of health conditions. 
the 
The consequences of A1PI deficiency for lung and liver function occur via different pathways. In the 
lungs, neutrophil elastase, which has an important role in fighting infection, is normally bound and 
inactivated by A1PI. Low levels of A1PI mean that the enzymatic activity of neutrophil elastase goes 
under 
unchecked and ultimately its detrimental impact on elastin compromises the bronch
(CTH) ia and al
Care. veoli. 
Conversely, liver damage occurs when the A1PI  protein forms polymers that accumulate within 
hepatocytes, leading to scarring, inflammation or malignancy. Figure 1 shows a simplified schematic 
1982 Aged 
of the mechanisms underlying disease associated with the most prevalent allele causing A1PI 
released 
deficiency (Fregonese and Stolk 2008).   
Act  and 
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
 
Figure 1 
Simplified schematic of the pathway to lung and liver disease associated with A1P1 deficiency 
(Fregonese and Stolk 2008) 
A1PI production is specified by a pair of co-dominant alleles on the SERAPINA1 gene, of which the 
PiMM (protease inhibitor, homozygote M) is the most common and normal functioning state. 
Individuals with only one abnormal gene (e.g. PiMZ or PiMS) may have reduced production of A1PI 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
14 
Page 28 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
but are often asymptomatic and are considered carriers. Genetic variants with at least 100 alleles 
have been described. The most prevalent deficiency-causing allele is the Z allele, of which the PiZZ 
state is amongst the most severe manifestations of deficiency (Brode et al. 2012). PiSZ and other 
rare variants also contribute to the burden of disease attributable to A1PI deficiency (Häggblom et 
al. 2015). In rare cases, patients with a PiNul /Nul  phenotype do not produce any A1PI. 
INCIDENCE IN AUSTRALIA 
Serum  A1PI  levels associated with selected variants, including those contributing to early onset 
emphysema, are shown in Table 8 (adapted from Hatipoglu and Stoller 2016). Prevalence data from 
Australia is limited,  however, de Serres et al. (2003) reported gene frequencies per 1,000  people 
from a range of cohort studies conducted in various populations in Australia. De Serres et al. (2003) 
the 
reported that the estimated prevalence of carriers of deficiency alleles in the Australian population 
is 1 in 8.9 individuals; the majority of whom are carriers. For PiSZ the prevalence was estimated to 
be 1 in 841 and for PiZZ it is estimated at 1 in 5,584. It is the PiZZ allele that contributes to the 
under 
(CTH) Care.
greatest burden of lung disease in the A1PI deficient population. 
Lung manifestations of disease present in adulthood and early symptoms are common to a range of 
1982 Aged 
conditions, thus the number of patients with a diagnosis is likely to be an under-estimate of the true 
released 
prevalence of the condition. Changes in the reported prevalence estimates are only likely to affect 
Act  and 
uptake. However, if genetic or phenotype testing for A1PI deficiency becomes more common for 
COPD patients or family members of known A1PI defi
been cient patients. 
Health 
Further, it was noted by PASC that not al  p
has  eople with PiZZ A1PI deficiency wil go on to develop 
severe emphysema. Based on estimations made by th
of  e commercial sponsors, the incidence of 
Information 
people meeting the criteria for treatment with A1PI  in Australia was s47(1
)(b)
 in 2018. More precise 
of 
estimates of the prevalence of the condition  and potential uptake are reported in Section E.1. 
Considering treatment is expected to be lifelong and is not curative, the number of patients being 
document 
treated will have a cumulative increase over time. 
Department 
Table 8 
Serum 
This A1PI levels associated with normal and SZ or ZZ allele variations known to increase the risk 
Freedom 
of emphysema (Hatipoglu and Stol er 2016) 
the 
Alleles  Impact 
Serum A1PI levels 
Genetic prevalence in the Australian 
by 
Mg/dL (Mean [5th–95th 
population (de Serres et al. 2003)** 
Percentile]) 
MM 
Normal 
147 (102–254) 
Not applicable 
MS or 
Carriers, usually asymptomatic 
125 (86–218) 
1 in 12 
MZ 
90 (62–151) 
1 in 40 
SS 
Slightly increased emphysema 
95 (43–154) 
1 in 507 
risk, mildly symptomatic or 
asymptomatic 
SZ 
Individuals produce less A1PI 
62 (33–108) 
1 in 841 
than normal and have an 
increased risk of emphysema  
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
15 
Page 29 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Alleles  Impact 
Serum A1PI levels 
Genetic prevalence in the Australian 
Mg/dL (Mean [5th–95th 
population (de Serres et al. 2003)** 
Percentile]) 
ZZ* 
Most severely affected , 
≤29 (≤29–52) 
1 in 5,584 
individuals have a greatly 
increased risk of emphysema 
and liver disease 
Null  
Very rare, no A1PI produced 
0 
Very rare, cannot be estimated 
Abbreviation: A1PI = alpha-1 proteinase inhibitor. 
*It has been estimated that the number of individuals with the ZZ form in Australia is 4,126 (between 2,894–5,695)(Blanco et al. 2017). 
**Genetic prevalence (95% confidence interval) per 1,000 for the PiS allele is 44.4 (40.7–48.5); for the PiZ allele it is 13.4 (11.4–15.7). 
A.5. 
COMPARATOR DETAILS 
There  are currently no active comparators for AT  that  modify  the progression of e
the  mphysema or 
COPD in patients with AATD. The comparator for this intervention is best supportive care, which is 
aimed primarily at symptom management and control of COPD exacerbations and respiratory 
under 
infections. Strategies for the management of stable COPD are provided in the Australian and New 
(CTH) Care.
Zealand guidelines for the diagnosis and treatment of COPD (Yang et al. 2017) as follows: 
NON-PHARMACEUTICAL STRATEGIES 
Aged 
released 1982 
Pulmonary rehabilitation and physical activity are strongly evidenced to be effective in optimising 
Act  and 
function (Yang et al. 2017). Pulmonary rehabilitation includes supervised exercise training and can 
be given in conjunction with any number of the fol
been owing: behaviour change, nutritional advice or 
psychosocial support. 
has 
Health 
P
of 
HARMACOLOGICAL STRATEGIES 
Information 
Inhaled medications are the primary pharmacological strategy for managing COPD (Yang et al. 2017). 
of 
A stepwise approach is recommended for taking inhaled medicines, irrespective of severity, until 
adequate control is reached (Lung Foundation Australia). The aim of pharmacological strategies is to 
document 
reduce symptoms, prevent exacerbations, and improve health status by targeting the 
pathophysiology of the disease. 
This Freedom 
Department 
the 
Apart from inhaled medications, corticosteroids and antibiotics can be recommended. Oral 
corticosteroids hasten re
by  solution of exacerbations and reduce the likelihood of relapse. For purulent 
sputum, antibiotics may also be recommended to address typical and atypical organisms. 
Furthermore, comorbidities that often accompany COPD, the main ones being anxiety and 
depression, increase hospitalisation and need to be managed. Osteoporotic fractures are also a 
common problem in patients with COPD, hence bone mineral density testing is important for 
prevention and monitoring. COPD and its resulting hypoxaemia are known to lead to pulmonary 
hypertension and right heart failure, especially when occurring with sleep apnoea. When this is 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
16 
Page 30 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
suspected clinically, arterial blood gas or a sleep study should be conducted, leading to oxygen 
therapy or continuous positive airway pressure. 
PREVENTION OF DETERIORATION 
Behavioural change is also recommended (Yang et al. 2017). In the hope of preventing deterioration, 
patients are recommended to cease cigarette smoking (of utmost importance), reduce alcohol 
consumption, increase physical activity, and avoid environmental irritants. 
Another helpful approach is  vaccination  against  influenza and pneumococcal, as it reduces 
exacerbations due to influenza and pneumococcal in high-risk seasons. When used together there is 
an additional benefit. 
the 
Long-term use of supplemental oxygen assists correction of severe hypoxaemia and might also 
improve survival. Use of supplemental oxygen for longer periods has been reported to have greater 
under 
benefits. For all COPD patients, ambulatory oxygen may be of benefit when blood is desaturated due 
(CTH) Care.
to exertion. 
END STAGE STRATEGIES 
Aged 
released 1982 
Lung transplantation or lung volume reduction, either by surgery or bronchoscopically, might be 
Act  and 
required  for patients with very severe disease  (Yang et al. 2017). Only certain patients may be 
considered appropriate for lung volume reductio
been n, such as  those with severe emphysema, 
hyperinflation and ongoing symptoms despite best management and pulmonary rehabilitation. 
Health 
Likewise,  patients considered for lung tran
has splantation would be those suffering severe functional 
of 
impairment and airflow obstruction not appropriately managed by other strategies. PASC noted that 
Information 
lung transplantation is not curative and transplant recipients would still be in need of A1PI 
of 
supplementation to prevent gradual deterioration of the lungs. 
document 
A.6. 
CLINICAL MANAGEMENT ALGORITHM 
Department 
The current and pr
This oposed clinical management algorithms are presented in Figure 2 and Figure 3, 
Freedom 
respectively.  Patients  are cu
the rrently managed with BSC, including pharmacological symptom 
management and non-pharmacological strategies mentioned in Section A.5. Current treatment 
by 
strategies are primarily aimed at alleviating COPD symptoms, and are not disease modifying. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
17 
Page 31 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Patients with 
emphysema and FEV1     
<80% 
Investigated for A1-
PI deficiency with 
serum levels and 
genotyping
the 
under 
Optimal 
Optimal 
(CTH) Care.
pharmacological 
Documented A1-PI 
pharmacological 
therapy and best 
Yes
deficiency
No
therapy and best 
supportive care
supportive care
 
1982 Aged 
Figure 2 
Current clinical management algorithm for patients with emphysem
released  a and FEV1 <80% 
Act  and 
 
been 
AT is an additive intervention, which will be given in addition to BSC for patients with emphysema 
(Ranes and Stoller 2005). The main difference in the current and proposed treatment pathways is 
has 
Health 
the necessity for patients to stop smoking in order for AT to be effective. 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
18 
Page 32 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Patients with 
emphysema and FEV1 < 
80% 
Investigated for A1-PI 
deficiency with serum 
levels and genotyping
Optimal 
the 
pharmacological 
Currently 
yes
therapy and 
smoking
assistance with 
smoking cessation
under 
(CTH) Care.
No
Once quit smoking 
1982 Aged 
for minimum 6 
months can re
released  -join 
treatment*
Act  and 
been 
Optimal 
Deficiency is 
pharmacological 
Health 
≤11 μM
No
has 
therapy and best 
of  supportive care
Information 
of Yes
document 
This 
Department 
Augmentation therapy with 
Freedom 
Prolastin-C or Zameira  in addition 
the 
to optimal pharmacological 
treatment and supportive care
by 
*Patients should be monitored for 
failure to quit smoking, and if relapse 
occurs they will lose access to the 
intervention
 
Figure 3 
Proposed clinical management algorithm for patients with emphysema and FEV1 <80% 
 
 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
19 
Page 33 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
A.7. 
KEY DIFFERENCES IN THE DELIVERY OF THE PROPOSED MEDICAL SERVICE AND THE 
MAIN COMPARATOR  
The key difference is the outcome that the intervention and comparator attempt to achieve. The 
comparator of BSC  includes a number of approaches aiming to address the symptoms of the 
condition, optimise function, and prevent deterioration. The proposed service is intended to be used 
in combination with BSC, and is proposed to slow progression of the disease. 
A.8. 
CLINICAL CLAIM 
The applicant claims  that  A1PI  augmentation will slow the progression of A1PI  deficiency and its 
the 
accompanying symptoms, and is superior to currently available treatments forming the comparator 
intervention. 
under 
A.9. 
SUMMARY OF THE PICO 
(CTH) Care.
The guiding framework of a PICO Confirmation is recommended by MSAC for each assessment. The 
1982 Aged 
PICO Confirmation describes current clinical practice and reflects the likely future practice with the 
released 
proposed medical service. 
Act  and 
The Population, Intervention, Comparator and Outcomes (PICO) that were pre-specified to guide the 
been 
systematic literature review are presented in Box 1 and Box 2. 
 
Health 
Box 1 
Criteria for identifying and selecting
has   studies to determine the safety of purified human A1PI for the 
treatment of A1PI deficiency, leading to COPD 
Information 
of 
Selection criteria 
Description 
Population 
A1PI deficiency of 
Intervention 
AT with any A1PI product  (PROLASTIN-C, Zemaira, or other) 
Comparator 
Best supportive c
document are for COPD 
Outcomes 
Critical for decision making: 
•  Mortality due to adverse ev
Department  ents 
This Freedom 
•  Severe adverse events 
• 
the Discontinuation due to adverse events 
•  Hospitalisation due to adverse events 
by Important, but not critical for decision making: 
•  Treatment-related adverse event 
•  Any adverse event 
•  Infection from treatment 
•  Dyspnoea 
Systematic review 
What is the safety of purified human A1PI for the treatment of alpha1-proteinase inhibitor 
question 
deficiency, leading to COPD? 
Abbreviations: A1PI = alpha-1 proteinase inhibitor, AT = augmentation therapy; COPD = chronic obstructive pulmonary disorder. 
 
 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
20 
Page 34 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Box 2 
Criteria for identifying and selecting studies to determine the effectiveness of purified human A1PI 
for the treatment of A1PI deficiency, leading to COPD 
Selection criteria 
Description 
Population 
A1PI deficiency 
Intervention 
AT with either Prolastin or Zemaira 
Comparator 
Best supportive care for COPD 
Outcomes 
Critical for decision making: 
•  Mortality, including deaths from respiratory failure 
•  Patient quality of life (measured by validated tool for COPD or respiratory impairment) 
•  Number of exacerbations and hospitalisations associated with emphysema 
•  Surrogate measures: CT-measured lung density, carbon monoxide transfer or dif usion 
capacity (DLCO) 
Important, but not critical for decision making: 
•  The BODE index- body mass index, airflow obstruction, dyspnoea and ex
the  ercise index 
•  Changes in exercise capacity (per 6-minute walking test) 
•  Dyspnoea (measured with a validated tool e.g. baseline dyspnoea index, transition 
dyspnoea index) 
under 
•  Respiratory function measured by spirometry (FEV1) and FEV1/Forced vital capacity 
(CTH) Care.
(FVC) ratio  
Systematic review What is the efficacy of purified human A1PI  for the treatment of alpha1-proteinase inhibitor 
question 
deficiency, leading to COPD? 
1982 Aged 
Abbreviations: A1PI = alpha-1 proteinase inhibitor, AT = augmentation therapy; BODE = BMI, obstruction, dyspnea, exercise capacity; 
COPD = chronic obstructive pulmonary disorder, CT =computed tomography, DLCO = dif using capacity for carbon monoxide, FEV
released 
1 = 
forced expiratory volume in 1 second, FVC =forced vital capacity. 
Act  and 
A.10. 
CONSUMER IMPACT STATEMENT 
been 
Six associations provided targeted feedback and one individual provided non-targeted feedback on 
has 
Health 
this consultation. All respondents using the feedback form ‘strongly agreed’ with the clinical claim 
of 
made by the applicant. Respondents have been de-identifie
Information d for the purpose of this report. 
of 
Australia’s foundation for the affected organ supports the assessment of this intervention. In parallel 
to this assessment it is forming a working group and a position statement or guideline on AT. This 
document 
statement wil  be updated in response to the results of the assessment. The quote below perhaps 
best outlines the reasons for this assessment an
Department  d confirms the current state of AT, including 
This Freedom 
uncertainties around the dosing strategy and cost effectiveness: 
the 
“It is noted that the optimal dosing regimen has not yet been determined, and the cost-effectiveness 
by 
of AT is not known. On the balance of the evidence to date and methodological considerations, AT 
with this current treatment approach is not yet recommended, and results from additional 
randomised controlled trials (RCTs) underway and other analyses are awaited.” 
A binational health promotion charity noted the low availability of data due to the rare nature of this 
condition. It noted that the efficacy of AT is only supported by clinical consensus at this stage. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
21 
Page 35 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
This group strongly suggests that strict access to augmentation should be provided, with criteria 
such as: “prescription through a respiratory specialist, with further assessment of patient lung 
function within an accredited respiratory function laboratory.” 
The Australian foundation supporting patients with Alpha-1 provided evidence that it believes shows 
a significant increase in life expectancy for patients treated with AT. Subject to funding, it wishes to 
establish an Australian register for Alpha-1 patients to better understand the epidemiology of the 
condition. 
The foundation provided two letters to the National Blood authority (the applicant) regarding the 
need for AT  for  AATD  patients and supporting efforts to secure public reimbursement. It also 
provided an article from the foundation’s newsletter introducing the AlphaNet study and reporting 
the 
the unpublished results, and a conference poster on the AlphaNet study reporting survival analysis 
on the three cohorts of A1PI patients receiving AT. 
under  Care.
In addition, the foundation provided seven written communications from patients, all e
(CTH)  xpressing the 
sentiment that the public funding of AT  is critical to their ongoing disease management. The 
foundation claims that these are merely examples put into writing of the kinds of contact it has been 
1982 Aged 
receiving from those affected by A1PI for the past 12 years. 
released 
Act  and 
Another personal account has been received directly from a patient/private individual to the effect 
that his/her life situation could have been greatly imp
been roved if AT were available. 
The manufacturers of the two products prov
has  ided feedback as well as
Health   information for the application. 
Overal , much consideration was put into the responses
of , with most respondents providing additional 
Information 
sources with the response form.  of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
22 
Page 36 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
SECTION B 
CLINICAL EVALUATION 
B.1. 
LITERATURE SOURCES AND SEARCH STRATEGIES 
To identify relevant studies, the medical literature was searched in Embase on 23 May 2018, and in 
PubMed and The Cochrane Library on 24 May 2018. No date limit was used in these searches. Search 
terms were aimed at retrieving information on all A1PI augmentation therapies. 
Attempts were also made to source unpublished or grey literature from New York Academy of 
Medicine Grey Literature Report, CEA Registry, National Information Centre of Health Services 
the 
Research and Health Care Technology (NICHSR), National Library of Medicine Health 
Services/Technology Assessment Texts (HSTAT), EuroScan International Network, National Institute 
for Health and Care Excellence (NICE), NHS National Institute for Health Research (NIHR) — including 
under 
HTA programme  and  Online Mendelian Inheritance in Man, as well as the manufacturer
Care.s and 
(CTH) 
specialty societies: Grifols, CSL Behring and SHIRE, National Blood Authority, Lung Foundation 
Australia, the Thoracic Society of Australia and New Zealand, and Alpha-1 Foundation. 
Aged 
released 1982 
Databases, sources, search terms and outcomes for each database are described in Appendix B.  
Act  and 
B.2. 
RESULTS OF LITERATURE SEARCH 
been 
A PRISMA flowchart (Figure 4) provides a graphic depiction of the results of the literature search and 
has 
Health 
the application of the study selection criteria (listed in Box 1 and Box 2) (Liberati et al. 2009).  
Information 
of 
Studies were selected independently by two reviewers  (TV, AS).  Disagreements regarding study 
of 
selection were resolved by discussion between the two reviewers. 
document 
Studies that could not be retrieved or that met the inclusion criteria but contained insufficient or 
inadequate data for inclusion are listed as Excluded Studies in Appendix D. All other studies that met 
This 
Department 
the inclusion criteria are listed in A
Freedom  ppendix C. A list of trials that appeared to be relevant but were 
excluded on ful -text review is p
the  rovided in Appendix E. 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
23 
Page 37 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Records identified through 
Additional records identified 
database searches
through other sources
(n = 7525)
(n = 1)
Identification
Duplicates removed
(n = 2679)
Records screened by title and 
abstract
(n = 4847)
Screening
Studies excluded due to: 4723
the 
Incorrect study design (n = 237)
Incorrect publication type (n = 998)
Not in English (n = 596)
Incorrect population (n = 1887)
under  Care.
Incorrect intervention (n = 707)
(CTH) 
Full-text articles assessed for 
Incorrect outcome (n = 298)
eligibility
(n = 124)
Aged 
Eligibility
1982 
Studies excluded due to: 102
released Incorrect study design (n = 45)
Act  and 
Incorrect population (n = 8)
Incorrect intervention (n = 6)
been 
Incorrect comparator (n = 1)
Studies included in qualitative 
Incorrect outcome (n = 42)
has 
Health 
synthesis
(n = 22)*
Information 
of 
Included
of 
Included for safety:
RCTs (n = 3)
Included for effectiveness:
NRCTs (n = 1)
RCTs (n = 3)
document 
Single arm (n = 13)
NRCTs (n = 7)
 
This Freedom 
Department 
Figure 4 
Summary of the process used to identify and select studies for the assessment 
the 
*Three RCTs and two single arm (NRCT) studies were included for both safety and effectiveness 
analysis. 
by 
Table 9 lists the included randomised controlled trials (RCTs) and published reports based on each 
trial. A profile of each included study is given in Appendix C. Appendix C This study profile describes 
the authors, study ID, publication year, study design and quality (level of evidence and risk of bias), 
length of patient  follow-up, study population characteristics, description of the intervention, 
description of the comparator,  relevant outcomes assessed,  and measurement of outcomes and 
analysis. Study characteristics are also summarised in a shorter format in Section B.4. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
24 
Page 38 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
 In addition to the RCTs, 14 observational studies were included to evaluate the safety of A1PI. 
Characteristics of these studies are outlined in Section B.4, and Appendix B. 
Table 9 
Trials (and associated data) presented in the assessment report 
Trial 
Reports 
Effectiveness   
RCTs 
 
RAPID 
Chapman K, Burdon J, Pi tulainen E, et al. 2015. Intravenous augmentation treatment and lung density in 
 
severe A1 antitrypsin deficiency (RAPID): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial, Lancet; 
386(9991); 360-368. 
 
McElvaney N, Burdon J, Holmes M, et al. 2017. Long-term efficacy and safety of A1 proteinase inhibitor 
treatment for emphysema caused by severe A1 antitrypsin deficiency: an open-label extension trial 
the 
(RAPID-OLE), Lancet Respir Med, 2017, 5(1): 51-60. 
 
NCT00261833, Zemaira in subjects with emphysema due to alpha1-proteinase inhibitor deficiency. 
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00261833, last update posted 19-09-2015, accessed 25-06-2018 
under 
EXACTLE 
Dirksen A, Piitulainen E, Parr D, et al. 2009. Exploring the role of CT densitometry: a randomised s
Care.tudy of 
(CTH) 
 
augmentation therapy in alpha1-antitrypsin deficiency, Eur Respir J, 33(6): 1345-53. 
 
Parr DG, Dirksen A, Pi tulainen R, et al. 2009. Exploring the optimum approach to the use of CT 
1982 Aged 
densitometry in a randomised placebo-controlled study of augmentation therapy in alpha 1-antritypsin 
deficiency, Respir Res, 10: 75. 
released 
 
Act  and 
NCT00263887, Alpha-1-Antitrypsin (AAT) To Treat Emphysema In AAT-Deficient Patients (EXACTLE). 
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00263887, last updated 21-08-2014, accessed 25-06-2018 
been 
DIRKSEN99 
Dirksen A, Dijkman J, Madsen F, et al. 1999. A randomized clinical trial of alpha(1)-antitrypsin 
augmentation therapy, Am J Respir Crit Care Med, 160(5): 1468-72. 
has 
Health 
Non-RCTs 
 
of 
(Karl et al. 
Karl F, Holle R, Bals R, et al. 2017 Costs and health-related quality of life in Alpha-1-Antitrypsin Deficient 
Information 
2017) 
COPD patients. Respir Res, 18(1): 60. 
of 
(Barros-Tizon 
Barros-Tizon, J C, Torres, M L, Blanco I, et al. 2012. Reduction of severe exacerbations and 
et al. 2012) 
hospitalization-derived costs in alpha-1-antitrypsin-deficient patients treated with alpha-1-antitrypsin 
augmentation therapy, Ther Adv Respir Dis, 6(2): 67-78. 
document 
(Tonelli et al. 
Tonelli, A R, Rouhani F, Li N, et al. 2009. Alpha-1-antitrypsin augmentation therapy in deficient individuals 
2009) 
enrolled in the Alpha-1 Foundation DNA and Tissue Bank, Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 4: 443-452. 
This 
Department 
(Wencker et 
Wencker, M, Fuhrmann, B, Banik, N, et al. 2001. Longitudinal follow-up of patients with alpha(1)-protease 
Freedom 
al. 1998) 
inhibitor deficiency before and during therapy with IV alpha(1)-protease inhibitor, Chest, 119(3): 737-744. 
the 
(Lieberman 
Lieberman, J. 2000. Augmentation therapy reduces frequency of lung infections in antitrypsin deficiency: 
2000) 
a new hypot
by hesis with supporting data, Chest, 118(5): 1480-1485. 
(The Alpha-1-
The Alpha-1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group. 1998. Survival and FEV1 decline in individuals 
Antitrypsin 
with severe deficiency of alpha1-antitrypsin. The Alpha-1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group, Am 
Deficiency 
J Respir Crit Care Med, 158(1): 49-59. 
Registry Study 
Group 1998) 
(Seersholm et  Seersholm N, Wencker M, Banik N, et al.1997. Does alpha1-antitrypsin augmentation therapy slow the 
al. 1997) 
annual decline in FEV1 in patients with severe hereditary alpha1-antitrypsin deficiency? 
Wissenschaftliche Arbeitsgemeinschaft zur Therapie von Lungenerkrankungen (WATL) alpha1-AT study 
group, Eur Respir J, 10(10):  2260-2263. 
Safety 
 
The Alpha-1-
The Alpha-1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group. 1998. Survival and FEV1 decline in individuals 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
25 
Page 39 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Trial 
Reports 
Antitrypsin 
with severe deficiency of alpha1-antitrypsin. The Alpha-1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group, Am 
Deficiency 
J Respir Crit Care Med, 158(1), pp. 49-59. 
Registry Study 
Group 1998 
Barker et al. 
Barker, AF, Siemsen, F, Pasley, D et al. 1994. Replacement therapy for hereditary alpha1-antitrypsin 
1994 
deficiency. A program for long-term administration, Chest, 105(5), pp. 1406-1410. 
Barker et al. 
Barker, AF, Iwata-Morgan, I, Oveson et al. 1997. Pharmacokinetic study of alpha 1-antitrypsin infusion in 
1997 
alpha 1-antitrypsin deficiency, Chest, 112(3), pp. 607-613. 
Barros-Tizón 
Barros-Tizon, JC, Torres, ML, Blanco, I et al. 2012. Reduction of severe exacerbations and 
et al. 
hospitalization-derived costs in alpha-1-antitrypsin-deficient patients treated with alpha-1-antitrypsin 
2012 
augmentation therapy, Ther Adv Respir Dis, 6(2), pp. 67-78. 
Campos et al.  Campos, MA, Kueppers, F, Stocks et al. 2013. Safety and pharmacokinetics of 120 mg/kg versus 60 
2013 
mg/kg weekly intravenous infusions of alpha-1 proteinase inhibitor in alpha-1 antitrypsin deficiency: a 
the 
 
multicenter, randomized, double-blind, crossover study (SPARK), COPD, 10(6), pp. 687-695. 
Hubbard & 
Hubbard, RC & Crystal, RG, 1988. Alpha-1-antitrypsin augmentation therapy for alpha-1-antitrypsin 
Crystal1988 
deficiency, Am J Med, 84(6), pp. 52-62. 
McElvaney et 
McElvaney, NG, Burdon, J, Holmes, M et al. 2017. Long-term efficacy and safet
under y of alpha1 proteinase 
al. 2017 
inhibitor treatment for emphysema caused by severe alpha1 antitrypsin deficiency: an open
(CTH)  -label 
Care.
 
extension trial (RAPID-OLE), Lancet Respir Med, 5(1), pp. 51-60. 
Sandhaus et 
Sandhaus, RA, Stocks, J, Rouhani et al. 2014, Biochemical efficacy and safety of a new, ready-to-use, 
al. 2014 
liquid alpha-1-proteinase inhibitor, GLASSIA (alpha1-proteinase inhibitor (human), intravenous), COPD, 
1982 Aged 
 
11(1), pp. 17-25. 
released 
Schmidt et al. 
Schmidt, EW, Rasche, B, Ulmer et al. 1988. Replacement therapy for alpha-1-protease inhibitor 
Act  and 
1988 
deficiency in PiZ subjects with chronic obstructive lung disease, Am J Med, 84(6), pp. 63-69. 
 
been 
Schwaiblmair 
Schwaiblmair, M, Vogelmeier, C & Fruhmann, G, 1997. Long-term augmentation therapy in twenty 
et al. 1997 
patients with severe alpha-1-antitrypsin deficiency--three-year follow-up, Respiration, 64(1), pp. 10-15. 
has 
Health 
Stocks et al. 
Stocks, J, Brantly, M, Wang-Smith, L et al. 2010. Pharmacokinetic comparability of Prolastin®-C to 
of 
2010 
Prolastin® in alpha1-antitrypsin deficiency: a randomized study, BMC Clin Pharmacol, 10pp. 13. 
Information 
 
of 
Stoller et al. 
Stol er, JK, Fal at, R, Schluchter, MD et al. 2003. Augmentation therapy with alpha1-antitrypsin: patterns 
2003 
of use and adverse events, Chest, 123(5), pp. 1425-1434. 
 
document 
Wencker et al.  Wencker, M, Banik, N, Buhl, R et al. 1998. Long-term treatment of alpha1-antitrypsin deficiency-related 
1998 
pulmonary emphysema with human alpha1-antitrypsin. Wissenschaftliche Arbeitsgemeinschaft zur 
Department 
 
Therapie von Lungenerkrankungen (WATL)-alpha1-AT-study group, European Respiratory Journal, 11(2), 
This Freedom 
pp. 428-433. the 
Wewers et al. 
Wewers, MD, Casolaro, MA, Sellers, SE et al. 1987. Replacement therapy for alpha 1-antitrypsin 
1987 
deficiency associated with emphysema, N Engl J Med, 316(17), pp. 1055-1062. 
by 
 
 
Information on current clinical trials was searched from Clinicaltrials.gov, Cochrane Central Register 
of Controlled Trials, EU Clinical Trials Registry, WHO International Clinical Trials Registry Platform, 
Current Controlled Trials MetaRegister, and the Australian New Zealand Clinical Trials Registry. 
Search strategies for the clinical trial search are reported in Appendix B,  and details of identified 
trials are presented in Tables 10, 11 & 12. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
26 
Page 40 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Overall, 11 clinical trials were identified as recruiting or active studies on A1PI augmentation therapy 
(Tables 10, 11 & 12). Six of these were multinational trials. The largest estimated enrolment was 400 
patients. 
One A1PI clinical trial on the lung was marked as terminated because the intervention drug, Aralast, 
was phased out of the market (NCT00313144). Otherwise,  there seems to be no indication  of 
potential publication bias. 
Table 10 
Details of clinical trials identified on Clinicaltrials.gov 
Trial ID; 
Status 
Design 
Patient 
Intervention   Comparator 
Outcome measure(s) 
location 
Estimated 
Target N 
indication 
completion 
the 
NCT02525861  Recruiting 
RCT 
Alpha1-
GLASSIA: 
GLASSIA: 
Proportion AEs,  
Canada, 
May 2020 
36 
Proteinase 
60mg/kg BW 
60mg/kg BW 
incidence treatment-
United States 
Inhibitor 
administered 
administered 
emergent ARs, 
deficiency 
at a rate of 0.2  at a rate of 0.2  proportion discontinued 
under 
mL/kg/min; 
mL/kg/min; 
treatments, propor
Care. tion 
(CTH) 
At lower 
At higher 
experiencing binding or 
particulate 
particulate 
neutralising A1PI, 
level 
level 
antigenic A1PIA levels, 
1982 Aged 
functional A1PI 
released 
NCT02722304  Recruiting 
RCT 
Alpha-1 
ARALAST: 60  Placebo 
Rate of change in lung 
Act  and 
Australia, 
July 2021 
138 
Proteinase 
or 120 mg/kg 
density 
Canada, 
Inhibitor < 8  body 
been 
United States 
µM 
weight/week 
GLASSIA: 60 
or 120 mg/kg 
has 
Health 
weight/week 
of 
NCT02614872  Active 
RCT 
Planning to 
GLASSIA 
SOC 
Incidence of AEs, 
Information 
Israel 
December 
30 
undergo 
treatment in 
incidence /rate of acute 
2020 
l
of ung 
addition to 
rejection 
transplant 
SOC 
NCT01983241  Recruiting 
RCT 
document  Alpha-1  PROLASTIN- Placebo  Change in baseline in 
(SPARTA) 
August 2021  339 
Proteinase 
C: 60 or 120 
whole lung PD15 
13 countries 
Inhibitor < 
mg/kg body 
measured by CT scan 
This 
Department 
11 µM 
weight/week 
Freedom 
NCT02796937  Recruiting 
Ope
the n-label  Completed  PROLASTIN- NA 
Number AEs,  number 
(SPARTA-
by invitation  extension 
the 
C: 60mg/kg 
SAEs, discontinuation of 
OLE) 
July 2018 
by  of SPARTA  SPARTA  body 
study due to AEs 
7 countries 
RCT 
trial 
weight/week 
250 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
27 
Page 41 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Trial ID; 
Status 
Design 
Patient 
Intervention   Comparator 
Outcome measure(s) 
location 
Estimated 
Target N 
indication 
completion 
NCT01974830  Recruiting 
Prospective  Requiring 
NR 
NA 
Change in pulmonary 
(AL1TER) 
October 
cohort 
A1PI 
function, including 
United States  2020 
study 
therapy and 
FEV1, at 1 year 
400 
agree to use 
Coram's 
home 
infusion 
services 
Abbreviations: A1PI = alpha-1 proteinase inhibitor, AE = adverse events, AR = adverse reactions, NA = not applicable, NR = not 
reported, PD15 = 15th percentile point, RCT = randomised controlled trial, SAE = serious adverse events, SOC = standard of care. 
 
Table 11 
Details of clinical trials identified on EU Clinical Trials Registry 
the 
EudraCT 
Design 
Status 
Start 
Patient 
Intervention 
Comparator  
Number 
Estimated 
date 
indication 
Location 
enrolment 
under 
(CTH) Care.
2005-002402-36  Multi-centre, 
Ongoing  April 
Alpha-1 
A1PI 
NA 
Spain 
open-label trial 
2006 
Antitrypsin 
35 
deficiency 
Aged 
released 1982 
2007-004869-18  Case series 
Ongoing  July 
Alpha-1 
Prolastin 
NA 
Act  and 
Israel 
26 
2008 
proteinase 
inhibitor 
been deficiency 
 
has 
Health 
Table 12 
Details of clinical trials identified on WHO International Clinical Trials Registry Platform 
Information 
of 
Study ID 
Design 
Status 
Start 
Patient 
Intervention 
Comparator 
Location 
Estimated 
date 
indication 
of 
enrolment 
EUCTR2015-
Multi-centre, 
Authorised  January 
Patients 
PROLASTIN-C 
NA 
document 
004110-23-DK 
open-label trial 
2016 
who have 
16 countries   
250 
completed 
Department participation 
This Freedom 
in SPARTA 
the 
Study 
EUCTR2008-
RCT 
Authorised  August 
Alpha-1 
A1PI 
Placebo 
by 
005326-36-GB  200 
2009 
antitrypsin 
7 countries 
deficiency 
Abbreviations: A1PI = alpha-1 proteinase inhibitor, EUCTR = EU Clinical Trials Registry, NA = not applicable.   
APPRAISAL OF THE EVIDENCE 
Appraisal of the evidence was conducted in four stages: 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
28 
Page 42 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Stage 1: Appraisal of the risk of bias within individual studies (or systematic reviews) included in the 
review. Some risk-of-bias items were assessed for the study as a whole, while others were assessed 
at the outcome level (Section B.3). 
Stage 2: Extraction of the pre-specified outcomes for this assessment, synthesising (meta-analysing 
or a narrative synthesis) to determine an estimate of effect per outcome. 
Stage 3: Rating the overall quality of the evidence per outcome, across studies, based on the study 
limitations (risk of bias), imprecision, inconsistency of results, indirectness of evidence, and the 
likelihood of publication bias. This was done  to provide an indication of the confidence in the 
estimate of effect in the context of Australian clinical practice (Evidence profile tables, Table 102 and 
Table 104 are presented in Appendix C). 
the 
Stage 4: Integration of this evidence to draw conclusions about the net clinical benefit of the 
intervention in the context of Australian clinical practice (Sections B.6-8). 
under 
(CTH) Care.
B.3. 
RISK OF BIAS ASSESSMENT 
1982 Aged 
RANDOMISED CONTROLLED TRIALS 
released 
The overall risk of bias in the core RCTs was low to moderate. S
Act  ummary
and  scores for the individual 
domains of bias are presented in Figure 5 and Figure 6. The oldest trial was difficult to score due to 
been 
inadequate reporting of the study design (Dirksen et al. 1999). 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
 
Figure 5 
Summary of the overall risk of bias across the included studies 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
29 
Page 43 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
the 
under 
(CTH) Care.
Aged 
released 1982 
 
Act  and 
Figure 6 
Risk of bias in the included randomised controlled trials 
been 
Randomisation and al ocation concealment 
has 
Health 
Both the RAPID and EXACTLE trials used an adequate method of randomising patients, conducted by 
of 
an independent third party, and there was no evidence of i
Information mportant baseline imbalances (Chapman 
et al. 2015; Dirksen et al. 2009). The fin
of al trial stratified patients by age, level of FEV1 and nationality, 
and randomised by the minimisation method (Dirksen et al. 1999). This was appropriate given the 
relatively small sample size for the t
document  rial (n=58). There were no obvious imbalances in the baseline 
lung function or CT density, however, demographic characteristics (e.g. age, nationality, etc.) were 
Department 
not reported acros
This s treatment groups (Dirksen et al. 1999). 
Freedom 
the 
The RAPID trial provided masked, sequential enrolment numbers to each site (Chapman et al. 2015). 
by 
Patients were assigned a consecutive  number  after meeting  the requirements for study  entry, 
however, it is unclear how the treatments were masked to the study investigator responsible for 
patient enrolment. In the EXACTLE trial, it was not reported who enrol ed patients into the study 
(Dirksen et al. 2009). The pharmacists responsible for preparing medication were not blinded to the 
treatment allocation. The final study did not report the method of allocation concealment (Dirksen 
et al. 1999). 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
30 
Page 44 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Blinding 
Patients and investigators, including outcome assessors, were effectively blinded to the treatment 
allocation  in  the RAPID and EXACTLE trials  (Chapman et al. 2015;  Dirksen et al. 2009).  In both 
studies, medication was prepared in opaque sleeves to the same volume per kg body weight in the 
placebo and A1PI  groups. Only the pharmacists preparing  the medication were  aware, or could 
potentially have been aware, of the treatment allocation. The pharmacists had no interaction with 
the patients or investigators. DIRKSEN99 was reportedly double-blinded, however, the method for 
ensuring blinding was established and maintained was not reported (Dirksen et al. 1999). 
Incomplete outcome data 
Patient flow through the clinical trials is presented in Table 13.  
the 
The RAPID trial reported missing data in 10 A1PI patients (9.7%) compared to 20 placebo patients 
(23.0%)  (Chapman et al. 2015). The reasons for withdrawals were similar, but the total numbers 
under  Care.
were large enough to potentially  have  impacted the results. A modified intention-to
(CTH)  -treat (mITT) 
was reported, but it was unclear how missing data was accounted for in the analysis. The outcome 
tables included the total number of patients randomised to each treatment arm, but not the number 
1982 Aged 
of patients included in the analysis. 
released 
Act  and 
There were 8% (3/38) versus 18% (7/39) losses to fol ow-up between A1PI and placebo groups in the 
EXACTLE trial (Dirksen et al. 2009), although overall nu
been  mbers were small. 
Health 
DIRKSEN99 reported two study drop-outs, fo
has  r patients who resumed smoking (Dirksen et al. 2009). It 
was unclear to which treatment arm these patients were 
of  assigned.
Information 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
31 
Page 45 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Table 13 
Patient flow in randomised controlled trials 
Study ID 
Length of study 
Randomised, 
Death, 
Undergoing lung  Discontinued due to  Loss of follow-up 
Analysed, 
Intervention 
(main paper) 
n 
n (%) 
transplantation, 
various reasons,  reasons unspecified, 
n (%) * 
Comparator  
n (%) 
n (%) 
n (%) 
RAPID 
 
 
 
 
 
the 
 
 
α1-antitrypsin 
24 months 
93 
1 (1%) 
1 (1%) 
6 (6%) 
1 (1%) 
84 (90%) 
Placebo 
24 months 
87 
3 (3%) 
1 (1%) 
14 (16%) 
0 (0%) 
69 (79%) 
RAPID-OLE (non-
under  Care.
randomised) 
 
 
 
 
 
 
 
(CTH) 
α1-antitrypsin 
48 months 
84 
0 (0%) 
0 (0%) 
11 (13%) 
23 (27%) 
50 (60%) 
Placebo 
48 months 
69 
0 (0%) 
0 (0%) 
8 (12%) 
14 (20%) 
47 (68%) 
1982 Aged 
EXACTLE 
 
 
 
 
 
 
 
released 
α1-antitrypsin 
24 months 
38 
0 (0%) 
1 (3%) 
1 (3%) 
0 (0%) 
36 (95%) 
Act  and 
Placebo 
24 months 
39 
0 (0%) 
1 (3%) 
5 (13%) 
0 (0%) 
33 (85%) 
α1-antitrypsin 
30 months 
36 
0 (0%) 
1 (3%) 
17 (47%) 
0 (0%) 
19 (53%) 
been 
Placebo 
30 months 
35 
0 (0%) 
2 (6%) 
16 (46%) 
0 (0%) 
17 (49%) 
DIRKSEN99 
 
 
 
 
 
 
 
has 
Health 
α1-antitrypsin 
36 months 
28±2 
0 (0%) 
0 (0%) 
±2 (7%) 
0 (0%) 
28 (100%) 
of 
Placebo 
36 months 
28±2 
0 (0%) 
0 (0%) 
±2 (7%) 
0 (0%) 
28 (100%) 
Information 
*The RAPID trial reportedly conducted an ITT analysis for all of the included outcomes, however, it was unclear how these losses to follow-up were accounted for in the analysis. 
 
of 
 
 
 
document 
 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
32 
Page 46 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Selective reporting 
Several secondary outcome measures reportedly collected in the RAPID trial, based  on the 
clinicaltrials.gov entry,  were not reported in the trial publication  (Chapman et al. 2015). These 
included per cent change in FEV1, per cent change in FEV1 as a ratio of FVC, change in lung density, 
and severity of exacerbations (Chapman et al. 2015).  The EXACTLE trial reported FEV1, DLCO  and 
diffusing coefficient for carbon monoxide (KCO)  online only, noting that no significant differences 
were observed. Mortality was  measured but not  reported  (Dirksen et al. 2009).  There were no 
reporting issues with the final trial (Dirksen et al. 1999). 
Other bias 
the 
Two of the trials had important conflicts of interest. The RAPID trial was deemed to have a high risk 
of bias due to conflicts of interest (Chapman et al. 2015). The trial was funded by CSL Behring, the 
manufacturer of Zemaira, and employees of the funding body were involved in the data analysis, 
under  Care.
data interpretation and writing of the trial publication. In addition, four of the study
(CTH)   authors had 
received consulting, research and/or personal funding from CSL Behring and other manufacturers of 
A1PI products (i.e. Grifols). Funding for the EXACTLE trial was provided by the manufacturer of the 
1982 Aged 
study medication, Prolastin® (Talecris Biotherapeutics, Inc., Research Triangle Park, NC, USA)(Dirksen 
released 
et al. 2009). Two authors were employees of Talecris Bioth
Act  erapeutics, Inc.,  however,  their 
and 
involvement in the study is unclear. Editorial assistance was provided by an international 
been 
biopharmaceutical consulting organisation (PAREXEL, Worthing, UK),  whose involvement  was also 
funded by Talecris Biotherapeutics, Inc. No information was provided about funding or conflicts of 
has 
Health 
interest in the final trial (Dirksen et al. 1999). 
Information 
of 
NON-RANDOMISED COMPARATIVE STUDIES 
of 
Seven non-randomised comparative studies were used in the assessment of safety and efficacy. 
Three studies were interrupted time
document -series which compared lung function or infection pre and post 
A1PI in a single population. Three studies used registry data or hospital medical records to 
Department 
retrospectively com
This  pare patients treated with or without A1PI. One study evaluated the healthcare 
Freedom 
costs and health-related quality of life in COPD patients with and without AATD; a subgroup analysis 
the 
further classified COPD patients with AATD into those treated with or without A1PI. 
by 
The quality of the non-randomised comparative studies was appraised using the Risk of bias in non-
randomised studies of interventions (ROBINS-I) (Sterne et al. 2016b). According to this appraisal, all 
seven studies were considered of serious risk of bias. All studies were graded serious in the “bias due 
to confounding” section as they failed to report pertinent patient demographic details. Further, 
most studies failed to accurately report the intervention and the follow-up time often differed 
between groups. Most studies were of moderate bias in terms of the outcomes reported owing to 
their retrospective design (the assessors where aware of the intervention each patient received). 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
33 
Page 47 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Full results of the risk of bias appraisal are presented in Appendix D. A summary of the overall risk of 
bias per item is presented in Figure 7. 
Most studies retrospectively analysed patient data from either registries or patient records from 
multiple sites. Reported characteristics of patients included in the studies were age, gender and 
smoking status. The most common issue that may lead to bias was the limited patient demographic 
information provided in the studies, with most omitting details regarding health status, 
environmental exposure (toxin exposure or packet years), socioeconomic status and lung function.  
Further, owing to the retrospective nature of trial data, there may be differences in the duration of 
exposure between participants or change in practice to manage AATD. Studies attempted to limit 
the influence of confounding variables on outcome measures by using multivariate random or fixed 
the 
effects modelling. However, this was not performed for all outcomes of interest nor did it include all 
variables and consequently, some of the results were stil  prone to bias. The number and severity of 
adverse events were reported in one study (Barros-Tizon et al. 2012). The remaining studies 
under 
neglected this variable. 
(CTH) Care.
Bias in selection of the reported results
1982 Aged 
Bias in measurement of outcomes
released 
Act  and 
Bias due to missing data
Bias due to departures from intended interventions been 
Bias in measurement of intervention
has 
Health 
Bias selection of participants into the study
of 
Bias due to confounding
Information 
Overall B
of  ias
0%
20%
40%
60%
80%
100%
document 
Low risk of bias
Moderate risk of bias
Serious risk of bias
 
Department 
Figure 7 
 Summ
This ary of risk of bias across the included non-randomised studies 
Freedom 
the 
OBSERVATIONAL TRIALS (SAFETY OUTCOMES) 
by 
Thirteen single-arm studies were used in the assessment of safety. Four of the single-arm studies 
had a comparator group also receiving A1PI, the difference being dose or duration of AT. As the 
intervention was not significantly different, they were treated as single-arm studies. 
The quality of the single-arm studies was appraised using the IHE Quality Appraisal of Case Series 
Studies (Guo et al. 2016). The open-label extension is referred to as a non-randomised study and its 
quality was appraised using ROBINS-I (Risk Of Bias In  Non-randomised Studies -  of Interventions 
(Sterne et al. 2016a)).  
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
34 
Page 48 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
The  13  single-arm studies were appraised under the IHE Quality Appraisal tool. According to this 
appraisal, eight studies were considered to have a high risk of bias, and five were considered to have 
a moderate risk of bias. No studies were considered to have low risk of bias. Full results of the risk of 
bias appraisal are  presented in Appendix C.  A summary of the overall risk of bias per item is 
presented in Figure 8. 
The studies were mostly prospective, multi-centre studies.  Common issues that may lead to bias 
include patients not being included consecutively, and wide variations  in FEV standard deviation, 
indicating that patients were not included at a similar point in the disease. Reported characteristics 
of patients in the studies included age, gender, A1P1 serum concentration and smoking status. Most 
studies did not report patient height weight and ethnicity data. Outcomes mostly were not assessed 
using appropriate methods. It was expected that a method for reporting and grading th
the  e severity of 
adverse events would be described, but only two studies used such a method and two further 
studies partially did so. Many studies (all but two) neglected to report estimates of random 
under 
variability in the data, although this is uncommon in adverse event reporting. The conclusions were 
(CTH) Care.
supported by the results in all studies. Reporting of competing interests and sources of support were 
evident in three studies only. The IHE Quality Appraisal of Case Series Studies is reported in Table 
1982 Aged 
107. 
released 
Act 
Studies were considered to be at low risk of bias if 12-17 yes responses
and   were given during the 
appraisal, moderate risk of bias if 6-11 yes responses were recorded, and high risk of bias if 0-5 yes 
been 
responses  were recorded. Inadequate length of fol ow-up (<12 months) was also  used as an 
automatic trigger for high risk of bias for the safety outcomes. 
has 
Health 
of 
The quality of the RAPID-OLE trial was appraised using the ROBINS-I appraisal tool. Low risk of bias 
Information 
was identified in relation to confounding, selection of participants into the study, adherence to 
of 
intended interventions, and missing data. Risk of bias in measurement of outcomes was considered 
to be moderate, as the assessors were not blinded to the intervention and the outcome of al -cause 
document 
mortality could be subject to negligible assessor judgement. There was considered to be moderate 
Department 
bias in selection of reporting results, as while was there is no published protocol the outcomes are 
This Freedom 
consistent with an a priori plan, there is no indication of selection of reported patients of analyses. 
the 
The ROBINS-I appraisal is reported in Table 108. 
by 
Another potential for bias was identified in a systematic review retrieved in the scoping stage 
(Sandhaus et al. 2016). The systematic review enquired if medical management of COPD should be 
altered in patients with COPD due to AATD. The review found no reliable data suggesting a different 
treatment response to BSC in COPD patients with or without AATD. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
35 
Page 49 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
17. Competing interests & sources of support
16. Conclusions supported by results
15. Adverse events reported
14. Estimated random variability in data analysis
13. Loss to fol ow up reported
12. Fol ow up sufficient
11. Outcomes measured appropriately
10. Outcome assessors blinded
9. Outcome measures established a priori
Criteria
8. Intervention clearly described
7. Similar point of entry in study
6. Inclusion/exclusion criteria
the 
5. Characteristics described
4. Consecutive reqruitment
3. Multicentre study
under 
2. Study conducted prospectively
(CTH) Care.
1. Hypothesis/aim/objective
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Number of sing
1982  le arm stu
Aged dies
Yes
No
Unclear
Partial
released 
 
Act  and 
Figure 8 
Summary of risk of bias across the included single-arm studies 
been 
B.4. 
CHARACTERISTICS OF THE EVIDENCE BASE 
has 
Health 
Full details on the individual studies included in the evidence base appear in Appendix C, Table 102. 
of 
Summaries are provided in Table 14 and Information 
Table 15. Overall, the included RCTs had
of   good applicability to the proposed population, except for 
ethnicity. All patients in the RAPID and EXACTLE trials were Caucasian. DIRKSEN99 did not report the 
document 
ethnicity of trial participants, but patients were recruited from similar centres to the EXACTLE trial 
(i.e. Danish A1 registry). Patient characteristics across the included RCTs were largely homogenous. 
Department 
The included patien
This  ts were ex- or n
Freedom ever-smokers, with severe A1 deficiency (serum A1 ≤ 11 µM), and 
emphysema. Mean baseline FE
the  V1% predicted values ranged from 46% ± 20% to 50% ± 3%. Dosing 
regimens differed across the included trials, from 60mg/kg per week (Chapman et al. 2015; Dirksen 
by 
et al. 2009) to 250mg/kg per month (Dirksen et al. 1999). 
Table 14 
Key features of the included RCTs comparing A1PI augmentation therapy with placebo 
Trial/Study 
N 
Design/ 
Risk of  Patient population 
Key outcome(s) 
Result used 
duration 
bias 
in economic 
model 
•  Serum A1 ≤11µM  •  Mortality 
MC, R, DB 
•  FEV1 35% to 70%  •
RAPID 
180 
  QoL 
24 mths 
Low 
predicted (mean 
Yes 
74% ± 12%) 
•  FEV1 % predicted 
•  Ex- or never- 
•  CT lung density 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
36 
Page 50 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
smokers 
•  Severe adverse events 
•  Death due to adverse 
event 
•  Discontinuation due to 
adverse events 
•  Serum A1 <11µM  •  QoL 
•  FEV1 ≥25% to 
•  FEV1 % predicted 
MC, R, DB 
≤80% predicted 
EXACTLE 
77 
•  CT lung density 
24/30 mths 
Low 
(mean 47% ± 
Not used 
20%) 
•  Severe adverse events 
•  Ex- or never- 
•  Discontinuation due to 
smokers 
adverse event 
•  PiZZ phenotype 
•  FEV
•
1 30% to 80% 
  QoL 
DIRKSEN99 
58 
MC, R, DB 
the 
36 mths 
High 
predicted (mean 
•  FEV1 % predicted 
Not used 
49% ± 20%) 
•  CT lung density 
•  Ex-smokers 
Random effect model; 
under 
overall pooled 
(CTH) Care.
presented; 
Meta-analysis 
315 
heterogeneity analysis; 
k=3 
- 
- 
- 
Not used 
FEV1 % predicted, CT 
lung density, D
1982 Aged 
CO 
analysed 
released 
Abbreviations: CT = computed tomography, DB = double blind; FEV1 = forced expiratory volume in 1 second, k = studies; MC = multi-
Act 
centre, QoL= quality of life; R = randomised. 
and 
 
The population demographics of the non-RCTs were fairly homogenous and generally represent the 
been 
proposed population for the intervention. Patients were mostly male (range, 50%–75%), ex-smokers 
Health 
(range, 78%–96%) with a PiZZ phenotype (
has  range, 89%–100%). Patients predicted FEV1 % typically 
of 
ranged between 35%–40% however, the comparator group in Barros-Tizon et al. (2012) reported an 
Information 
average predicted FEV1 of 77%. Two and three studies included patients with other Pi* phenotypes 
of 
(0.8%–8%) and current smokers (5%–14%) respectively. Most studies did not list ethnicity, BMI or 
serum A1 levels (however, eligibility criteria of serum A1 levels <11 or 12  µM  was  listed  in  two 
document 
studies).  The most commonly reported augmentation therapy was Prolastin administered 
intravenously at 60mg/kg (body weight) once per week. The comparator was no augmentation 
This 
Department 
therapy, no further details were pro
Freedom  vided regarding what the comparator constituted. 
the 
Table 15 
Key features of the included studies assessing alpha-1 antitrypsin augmentation for safety outcomes 
by 
Trial/Study 
N 
Design/ 
Risk of  Patient population 
Key outcome(s) 
Result used 
duration 
bias 
in economic 
model 
Alpha-1-
•
Antitrypsin 
  Serum A1 <11µM  •  ΔFEV1 
Deficiency 
NR, OL, Coh 
or PiZZ phenotype 
927 
•  Survival 
Not used 
Registry Study 
52 months  Serious  •  Ex- or never- 
 
Group 1998 
smokers 
•  Serum A1 <11µM  •  Number of 
Barros-Tizon 
MC, NR, Coh 
•  PiZZ, PiSZ, other 
exacerbations 
et al. 2012 
127 
36 months  Serious 
Not used 
phenotype 
•  Lung function 
•  Ex- or never- 
•  Adverse events 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
37 
Page 51 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
smokers, smokers   •  Costs associated with 
 
hospitalisation 
•
Karl et al. 
MC, NR 
  Direct and indirect health 
2017 
2,186 
care costs 
1 year 
Serious  •  Current, ex- and 
never-smokers 
Not used 
•  Health-related QoL 
•  PiZZ or PiSZ 
Lieberman 
phenotypes 
•  Number of infections 
2000 
143 
NR 
NA 
Serious 
Not used 
•  Ex- or never- 
•  Perceived benefit 
smokers, smokers  
•  PiZZ phenotype 
•  Serum A1 ≤12µM   
Seersholm et 
•  FEV1 37 to 42% 
al. 1997 
295 
MC, NR, OL 
3-5 years  Serious 
•  ΔFEV1(mL/year) 
Not used 
predicted (mean)   
•  Ex- or never 
the 
smokers 
•  PiZZ phenotype 
Tonelli et al. 
•  FEV1 43 to 77%  •  ΔFEV1(mL/year) 
under 
2009 
164 
R, NR, OL 
42 months  Serious 
predicted (mean) 
Not used 
•  Mortality (CTH) Care.
•  Current or ex-
smoker 
•  PiZZ, PiSZ, other 
Aged 
phenotypes 
1982 
Wenker et al. 
•  Current, ex- and  •  Δ
released  FEV1(mL/year) 
2001 
96 
MC NR, Coh 
98 months  Serious 
never-smokers 
Not used 
 
Act  and 
•  FEV1 41% 
predicted (mean) 
been 
Abbreviations: AAT = alpha-1-antitrypsin, Coh = cohort, CS = case series, DB = double-blind, FEV1 = forced expiratory volume in 1 
second, k = studies; MC = multi-centre, NR = non-randomised, OL = open label (unblinded), R = randomised, SB = single blind, µM = 
has 
Health 
micromolar. 
of 
*Including RCTs 
Information 
B.5. 
OUTCOME MEASURES AN
of D ANALYSIS 
Additional  details on the outcomes
document  measured in the included studies appear in Appendix C. The 
claimed benefit of A1PI  is that it slows the progression of emphysema in patients that are A1PI 
Department 
deficient. Thus the primary outcomes of interest relate to monitoring the relative speed of disease 
This Freedom 
progression in patients treated with A1PI compared to those treated with BSC or placebo. The most 
the 
relevant clinical outcome for monitoring disease progression is the relative mortality rate over time, 
by 
however, mortality was investigated as a secondary outcome in the included studies, and they were 
underpowered to detect significant  differences in relative survival. In lieu of patient-important 
outcomes, the RCTs were designed to detect changes in surrogate markers for disease progression. 
PRIMARY EFFECTIVENESS OUTCOMES 
 
The primary effectiveness outcomes defined in the included RCTs  are outlined in Table  16.  The 
primary outcomes were independent, that is  they  were  unaffected by clustering. The RAPID and 
EXACTLE trials primarily aimed to measure disease progression using annual rates of CT-measured 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
38 
Page 52 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
lung density decline (Chapman et al. 2015; Dirksen et al. 2009), whereas the Dirksen et al. (1999) 
trial investigated changes in FEV1 as the primary outcome. The primary effectiveness outcomes in 
the non-RCTs are outlined in Table 16. The outcomes differed substantial y between the included 
trials.  ΔFEV1  and  mortality/survival  were  the  most  frequently  reported  outcomes  (four  and  two 
studies respectively). One study each addressed healthcare costs, exacerbations and the number of 
infections. 
Table 16 
Primary outcomes and statistical analyses of the randomised and non-randomised controlled trials 
Trial ID 
Definition of primary outcome 
Method of primary statistical analysis 
RCTs 
 
 
RAPID 
Annual rate of decrease in lung density, 
Mixed-effects regression model, adjusted PD15 at 
Chapman et al.  calculated from the shift in the 15th percentile of  baseline, 3, 12, 21 and 24 months. 
the 
(2015) A 
CT lung density (PD15), measured as a 
combination of TLC and FRC. 
EXACTLE 
Progression rate of emphysema determined by  Linear regression on time of PD15 measurement in a 
Dirksen et al. 
change in PD15, measured by annual CT scan  random coefficient regression model. 
under  Care.
(2009) B 
of TLC. 
(CTH) 
DIRKSEN99 
Annual mean changes in FEV1 
Random-effects regression model with FEV1 and CT 
Dirksen et al. 
densitometry parameters as effect variables, and time, 
(1999) C 
nationality and treatment group as explanatory variables. 
1982 Aged 
Non-RCTs 
 
 
released 
Act 
Alpha-1-
Annual mean changes in FEV
and 
1 
FEV1: linear mixed effects modelling (covariates: mean 
Antitrypsin 
Survival 
FEV1 % predicted) 
Deficiency 
 
Survival: kaplan-meier, log-rank test, cox proportional 
been 
Registry Study 
hazards regression (covariates: baseline FEV1 % and 
Group  1998 
time) 
has 
Health 
Number of exacerbation (worsening of the 
Multivariate logistic regression 
Barros-Tizon et  patients basal condition which requires a  of 
al. 2012 
change of the patient’s COPD medical 
Information 
regimen). 
of 
Generalised linear model (covariates: GOLD grade, age, 
Karl et al. 2017  Direct and indirect health care costs 
 
sex, education, smoking status, BMI, comorbidities) 
document 
Lieberman 2000  Number of infections per year 
Chi squared test 
 
This 
Department 
Seersholm et al.  Annual mean changes in FEV1 
Random effects modelling (covariates: age at baseline, 
Freedom 
1997 
follow-up time, treatment, gender, initial FEV1, individual 
the 
patients) 
Annual mean changes in FEV1 
FEV1: random effects modelling (covariates: gender, age 
by 
Tonelli et al. 
Mortality 
at baseline, smoking status, individual patient, follow-up 
duration) 
2009 
Mortality: logistic regression (covariates: age, gender, 
baseline FEV1, COPD, smoking status) 
Wenker et al.  Annual mean changes in FEV1 
Mixed effects modelling (covariates: treatment, individual 
2001 
patient) 
Abbreviations: COPD = chronic obstructive pulmonary disease; CT = computed tomography; FEV1 = forced expiratory volume in one 
second; FRC = functional residual capacity, PD15 = 15th percentile density, TLC = total lung capacity. 
A The RAPID trial was powered to detect a dif erence in PD15 of 1.07 g/L per year across treatment groups, however, the clinical 
importance of this dif erence has not been established in the literature. 
B The EXACTLE trial was not powered to detect a dif erence in PD15 across treatment groups. 
C The Dirksen et al. (1999) trial was powered to detect a mean change in FEV1 of at least 50% between groups at three years. 
 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
39 
Page 53 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
The RAPID and EXACTLE trials measured lung density according to the change in the 15th percentile 
lung density (PD15) value, adjusted using physiological volume correction. PD15 is a measurement of 
lung density (measured in Hounsfield units or grams per litre), at which 15% of voxels, or pixels, on a 
CT scan have lower densities (Parr et al. 2006). Volume correction was applied by calculating total 
lung volume (measured on CT), divided by the individual patient’s predicted total lung capacity (TLC), 
or maximal inhalation  (Chapman et al. 2015;  Dirksen et al. 2009).  The  RAPID trial  also measured 
density at functional residual capacity (FRC) or full expiration,  as well as a combination measure 
averaging TLC and FRC. DIRKSEN99 also recorded CT-measured lung density as a secondary outcome 
(Dirksen et al. 1999).  
PD15 has been validated as a consistent measure of lung density and marker of emphysema 
the 
progression (Parr et al. 2006). Research into CT-measured lung density decline has been conducted 
specifically on A1PI deficient patients in order to overcome the challenges of adequately powering a 
study to detect significant  differences in functional outcomes such as FEV1  (Parr et al. 2006; 
under 
Schluchter et al. 2000); however, minimum clinically important differences (MCID) in
Care.  CT 
(CTH) 
densitometry for monitoring disease progression are not yet defined in the literature. 
C
1982 Aged 
ORRELATION BETWEEN CT DENSITOMETRY, FUNCTIONAL AND PATIENT RELEVANT OUTCOMES 
released 
The published literature was searched to ascertain whether CT densitometry correlates with 
Act  and 
functional outcomes, thereby providing indirect evidence of  clinical improvement. PubMed was 
searched  on 23 July 2018 with the  terms “Alpha 1
been   anti-trypsin deficiency AND CT”. The search 
identified 110 results, of which 12 studies reported on correlations between CT density and FEV1, KCO 
has 
Health 
(lung function measures), mortality and quality of life (Table 17).  
Information 
of 
There are, however, confounding variables that limit the generalisability of the results, for example 
of 
the different method of assessing lung density and the lung zones examined. A recent meta-analysis 
assessing the relationship between CT densitometry and clinical outcomes in patients with COPD or 
document 
AATD, supports these findings (Crossley et al. 2018). It is worth noting that many of the studies listed 
above form part of the evidence based used in this meta-analysis. 
This Freedom 
Department 
The meta-analysis determined that FEV1 and KCO gas transfer correlated with CT density (Crossley et 
the 
al. 2018),  although  there was a high degree of heterogeneity among studies,  attributable to the 
by 
different acquisition parameters. 
Six studies reported on mortality  (Crossley et al. 2018). The study concluded that it was 
inappropriate to conduct a meta-analysis on this variable, even though each of the reported studies 
found a correlation/association between densitometry and mortality when assessed individually. 
Five studies addressed quality of life as scored by the St George Respiratory Questionnaire (Crossley 
et al. 2018). The study authors concluded that it was inappropriate to conduct a meta-analysis on 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
40 
Page 54 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
this variable. Two studies found no relationship between CT density and quality of life, while three 
studies demonstrated an association between the two variables. 
Overall, the results suggest that  CT density (either PD15 or -950  hounsfield units) generally 
correlates  with lung function measures (FEV1  and KCO) and mortality. However, the studies were 
inconsistent regarding correlations between CT lung density and quality of life (Table 18). Stolk et al. 
(2003) and Dowson et al. (2001) found a correlation between CT lung density and St George’s 
Respiratory Questionnaire (SGRQ) whereas Dirksen et al. (2009) did not. 
Table 17 
Studies assessing correlation between CT lung density and function markers in AATD patients 
Reference 
Patient details  %LAA 
Statistical 
Variable 
Results 
p-value 
parameter 
technique 
adjusted for 
the 
FEV1 and KCO 
 
 
 
 
 
 
Bernspang et al. 
Swedish 
PD15 
Univariate and  Diffusing 
PD15 correlated  FEV1 p < 0.05 
(2011) 
infants born 
multivariate 
capacity, 
with FEV1  
under 
between 1972 
regression 
FEV
Care.
1 and 
(CTH) 
– 1974 
analysis 
PD15 
(n=53) 
Stolk et al. (2003)  10 AATD 
PD15 
Spearman 
CT-derived 
PD15 correlated  Adjusted  
Aged 
registries in 
correlation 
lung volume   wit
1982  h FEV1 and  FEV1 p < 
The 
KCO when 
0.0001 
released 
Netherlands, 
adjusted by 
KCO p  < 
Act  and 
UK, Sweden, 
lung volume. 
0.0001 
Canada, 
 
 
Australia, New 
been 
PD15 correlated  Not adjusted  
Zealand, 
with FEV1 (r = 
FEV1 p < 
Switzerland, 
0.34) and KCO 
0.0001 
has 
Health 
Spain, 
(r = 0.29) not 
KCO p < 
Belgium and 
of 
adjusted to 
0.0001 
Germany 
TLC 
 
Information 
(n=226) 
of 
Dirksen et al. 
AATD 
PD15 
Random 
 
PD15 correlated  FEV1 p = 
(2009) 
registries in 
coefficient 
with FEV1 
0.007 
Denmark, 
model 
PD15 not 
 
document 
Sweden and 
correlated with  KCO p = NR 
UK 
KCO 
 
(n=77) 
This 
Department 
Parr et al. (2006) 
UK centre 
PD
Freedom 15 
Spearman 
 
Upper zone 
Upper zone 
(n=74) 
-950 
correlation 
PD15 and -950 
PD15 p = 
the 
and the 
index 
0.001 
Jonckheere-
correlated 
-950 p = 
by 
Terpstra 
FEV1 
0.012 
test  
 
Lower zone 
Lower zone 
PD15 p = 0.35 
PD15 and -950 
-950 p = 0.09 
index did not 
correlate with 
FEV1 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
41 
Page 55 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Reference 
Patient details  %LAA 
Statistical 
Variable 
Results 
p-value 
parameter 
technique 
adjusted for 
Stolk et al. (2003)  Dutch centre 
PD15 
Spearman 
 
PD15 and -950 
PD15 
(n=22) 
-950 
correlation 
correlated with  FEV1 p = 
FEV1 and KCO 
0.001 
KCO p = 0.007 
 
-950  
FEV1 p = 
0.001 
KCO p = 0.004 
Dowson et al. 
UK centre 
-910 
Spearman’s 
 
Upper and 
For all 
(2001) 
(n=111) 
rho test 
lower zone 
variables p < 
the 
inspiratory and  0.001 
expiratory CT 
 
density 
correlated with 
under 
FEV
Care.
1 and KCO 
(CTH) 
 
Dirksen et al. 
AATD 
PD15 
Pearson’s 
 
PD15 correlated  KCO p = 0.02 
(1999) 
registries in 
correlation 
with KCO but 
FEV1 p = 0.39 
The 
not
1982   FEV
Aged 
1 
Netherlands 
released 
and Denmark 
Act 
(n=56) 
and 
Survival 
 
 
 
 
 
 
Green et al. 
UK A1ADT 
PD
been 
15  
Univariate and  FEV1, 
Lower but not 
Lower zone p 
(2016) 
registry 
-910 
multivariate 
lower zone 
upper zone CT  = 0.042 
(n=110) 
regression 
density 
density 
Upper zone p 
has 
Health 
analysis 
decline, 
associated with  = 0.072 
of  whole lung  mortality 
 
density 
 
Information  decline   
Dawkins et al. 
ADAPT 
-910 
of  Cox 
Age 
Upper zone CT  Age corrected 
(2009) 
(n=488) 
regression 
density 
analysis  
analysis 
associated with  p = 0.008 
document 
 
all-cause 
 
 
mortality 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
42 
Page 56 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Reference 
Patient details  %LAA 
Statistical 
Variable 
Results 
p-value 
parameter 
technique 
adjusted for 
Dawkins et al. 
UK centre 
-910 
Univariate and  Age, lower 
Univariate 
Univariate 
(2003) 
(n=256) 
multivariate 
and upper 
Upper and 
Upper ins p = 
regression 
expiratory 
lower zone CT 
0.005 
analysis 
scan 
density 
Upper ex p = 
 
associated with  0.001 
Odds ratio 
all-cause 
Lower ins p = 
mortality. 
0.007 
 
Lower ex p = 
Multivariate 
0.002 
Upper 
 
expiratory 
Multivariate 
associated with  Upper all-
all cause and 
cause p = 
the 
respiratory 
0.001  
mortality 
 
Upper 
respiratory p 
under 
= 0.001 
(CTH) Care.
Quality of life 
 
 
 
 
 
 
1982 Aged 
Vijayasaratha and  ADAPT 
PD15 
Spearman 
 
PD15 correlated  Length in 
released 
Stockley (2012) 
(n=23) 
correlation 
with 
days p = 
Act 
ex
and acerbation  0.003 
length in days; 
Delay of 
delay of 
antibiotics in 
been 
antibiotics in 
days p < 
days; day 1 
0.001 
Health  symptom 
Day 1 
has 
scores but not 
symptom 
of 
resolution 
scores p = 
Information 
length 
0.035 
Resolution 
of 
length p = NR 
Dirksen et al. 
AATD 
PD
document 15 
Random 
 
PD15 not 
SGRQ p = NR 
(2009) 
registries in 
coefficient 
correlated with 
Denmark, 
model 
SGRQ 
Department 
Sweden and 
This Freedom 
UK 
Stolk et al. (2003)  Dutch centre 
the  PD15 
Spearman 
 
PD15 and -950 
PD15 SGRQ p 
(n=77) 
-950 
correlation 
correlated with  = 0.028 
by 
SGRQ  
 
-950 SGRQ p 
= 0.018 
 
Dowson et al. 
UK centre 
-910 
Spearman’s 
 
CT density 
SGRQ p < 
(2001) 
(n=111) 
rho test 
correlated with  0.001   
all domains of 
SF-36 p < 
SGRQ and SF- 0.05 
36 
Abbreviations: AATD = alpha-1-antitrypsin deficiency, CT = computed tomography, EX = expiratory, FEV1 = forced expiratory volume in 
1 second, Ins = inspiratory, KCO = carbon monoxide transfer coefficient, LAA% = low attenuation area %, NR = not reported, PD15 = 
volume-adjusted 15th percentile density, R = Pearson’s correlation coefficient, SF-36 = 36 item short form survey, SGRQ = St George 
Respiratory Questionnaire, TLC = total lung capacity. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
43 
Page 57 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
SECONDARY EFFECTIVENESS OUTCOMES 
The secondary effectiveness outcomes measured in the direct randomised trials are outlined in 
Table 18. Key outcomes are described below, noting that additional outcomes wil  be defined for the 
final report. 
Table 18 
Secondary outcomes and statistical analyses of the direct randomised trials 
Trial ID 
Definition of secondary outcomes 
RAPID 
1.  FEV1 
Chapman et al. 
2.  A1PI concentrations (functional and antigenic assays) 
(2015) 
 
3.  Single-breath dif usion capacity (DLCO ) 
the 
 
4.  Incremental shuttle walk 
 
5.  Quality of life (SGRQ) 
 
6.  Mortality 
under 
 
7.  Adverse events: Any untoward medical event occurring during the trial, defined as not relat
Care. ed, 
(CTH) 
possibly related, probably related, or related to A1PI augmentation. 
EXACTLE 
1.  FEV1 
Dirksen et al. 
2.  Dif using capacity of the lung for carbon monoxide (D 1982 Aged 
LCO) 
(2009) 
released 
 
3.  Transfer coefficient of the lung for carbon monoxide (KCO) 
Act  and 
 
4.  Frequency of exacerbations collected in diary 
 
5.  Mortality 
been 
 
6.  Quality of life (SGRQ) 
Health 
DIRKSEN99 
7.  Diffusion capacity (D
has 
LCO) at 3-month intervals 
Dirksen et al. 
8.  Carbon monoxide dif usion constant (K
of CO) 
(1999) 
Information 
 
9.  Patient-administered serial spirometry daily 
of 
 
10. CT lung density 
Abbreviations: A1PI = alpha-1 proteinase inhibitor, CT = computed tomography, DLCO = dif using capacity for carbon monoxide, FEV1 = 
document 
forced expiratory volume in one second, KCO = carbon monoxide transfer coefficient, SGRQ = St George’s Respiratory Questionnaire. 
Details on the outcomes measured in the included
Department  studies, along with the statistical methods used 
This Freedom 
to analyse the results, appear in Appendix D, Table 97 and Table 98. 
the 
QUALITY OF LIFE  by 
Quality of life using the St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) was reported in two of the 
direct randomised trials. The SGRQ is a disease-specific questionnaire that measures QoL in patients 
with obstructive airways disease.  The questionnaire ranges from 0 to 100, with higher scores 
indicating greater limitations and  worsening  quality of life. A mean change score of 4-8 units is 
associated with a slightly efficacious treatment, 8-13 units for moderately efficacious treatment, and 
13-16 units for very efficacious treatment (Jones 1994). 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
44 
Page 58 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
MORTALITY 
The assessment of mortality separates patients into two groups; those which are dead and those 
which are alive. The effects of an intervention on death can be calculated by examining the per cent 
of patients alive or dead during follow-up, or model ing the rate of death using survival curves.  Two 
non-RCTs and one RCT reported the overall mortality rate following augmentation therapy 
(Chapman et al. 2015; Tonelli et al. 2009; Alpha-1 registry study group 1998). One non-RCT used 
survival curves (Kaplan-Meier) to determine in which patient’s augmentation therapy was most 
effective (Alpha-1 registry study group 1998). 
EXACERBATIONS/HOSPITALISATION DUE TO EXACERBATIONS 
There are multiple definitions of exacerbations. For example, (Calverley 2005) defines
the  exacerbations 
as “an episode where a patient seeks medical help rather than a predefined change in one or more 
symptoms”. However, exacerbations can be further stratified by frequency and severity and often 
under 
need to take into account baseline disease severity (Chapman et al. 2013). Given this, the MCIDs for 
(CTH) Care.
exacerbations in COPD patients vary substantially with studies demonstrating a reduction in 
exacerbations of 4 – 20% to be clinically meaningful (Chapman et al. 2013). 
1982 Aged 
Exacerbations were reported in three trials (two RCTs and one non-R
released  CT). One RCT and one non-RCT 
Act 
used a similar definition of exacerbation: the worsening of a patient’s cond
and ition beyond normal day-
to-day variation which requires a change to their medical regimen (Dirksen et al. 2009, Barros-Tizon 
been 
et al. 2012). The RCT by Chapman et al. (2015) determined exacerbations in accordance with 
(Anthonisen et al. 1987)  who categorised exacerbations based
Health  on the type and number of 
has 
symptoms. 
Information 
of 
EXERCISE CAPACITY 
of 
Incremental Shuttle Walk 
document 
The incremental shuttle walk is an assessment of exercise capacity. The test requires the patients to 
Department 
walk up and down at 10m course. The speed at which a patient walks is dictated by an audio signal. 
This Freedom 
The lapse between each audio signal decreases every minute requiring the patient to walk 
the 
incremental y faster. The end of the tests occurs when the patient is too breathless to continue; they 
by 
fail to reach complete the course in the allocate time or they reach of 85% of their predicted heart 
rate (Singh et al. 1992). The MCID for the incremental shuttle test in COPD patients is 48m (Singh et 
al. 2008). One RCT used the incremental shuttle walk test to infer exercise capacity, however the 
precise methodology was not reported (Chapman et al. 2015). The results of the study exhibited 
considerably variability among the included population as indicated by the standard deviations. 
DYSPNOEA 
Dyspnoea as defined by the American Thoracic Society (1999)  is the “subjective experience of 
breathing discomfort that consists of qualitatively distinct sensations that vary in intensity”. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
45 
Page 59 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Dyspnoea is typically a patient reported event, however, measurements of gas transfer, spirometry, 
exercise ability and Borg or VAS scale can help diagnose dyspnoea. Dyspnoea was reported in one 
RCT (Chapman et al.2015). However, the methodology used to assess dyspnoea was not reported. 
LUNG FUNCTION 
DLCO/KCO 
The diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide (DLCO or TLCO) and the carbon monoxide 
transfer coefficient (KCO) are measures of lung function. They assess the transfer of inspired carbon 
monoxide from the alveoli to the red blood cells in circulation. KCO additionally takes into account 
the alveolar volume (the number of contributing alveolar units) and is calculated as DLCO/VA. The 
the 
MCID for DLCO as reported by (Horita et al. 2015) was 1.1 ml/min/mmHg (11% of baseline DLCO) when 
anchored to FEV1 and six minute walk test. MCIDs for KCO were not found in our literature search. Al  
three RCTs reported DLCO and two reported KCO. Dirksen et al. (1999 and 2009) assessed DLCO and KCO 
under 
in accordance with European guidelines (Quanjer et al. 1993). Chapman et al. (2015) d
(CTH)  id not re
Care. port 
KCO or the method used to measure DLCO. One non-RCT reported DLCO (Barros-Tizon et al. 2012), again 
however, the methodology was not specified. 
Aged 
released 1982 
FEV1 
Act  and 
FEV1 is a functional outcome representing the amount of air forcibly expired within one second. It 
been 
was measured accurately in the included trials, using standard spirometry protocols. FEV1 has noted 
limitations in disease-modification trials, however, because it changes slowly over time (therefore 
has 
Health 
requiring long follow-up, generally > 2 years), it  exhibits individual variability and until certain 
of 
thresholds are reached has limited correlation with endpoints such as mortality or exacerbations 
Information 
(Chorostowska-Wynimko 2016), and it  requires large sample sizes to sufficiently power trials to 
of 
detect this effect (Schluchter et al. 2000).  Literature defines 100 mL as the minimum clinically 
important difference (Donohue 2005).  
document 
FEV1 was measured in four non-RCTs. Two studies
Department   did not report the methodology use to assess 
This Freedom 
spirometry (Barros-Tizon et al. 2012, Wencker et al. 1998). The Alpha-1 registry study group (1998) 
the 
measured FEV1 before and after broncholdilator treatment and al owed subjects to perform up to 
eight expirations to gen
by  erate three reproducible scores. In Seersholm et al. (1997) FEV1 was 
calculated in accordance with European respiratory society recommendations. However, the 
intervention cohort measured FEV1 after two puffs of salbutamol and repeated FEV1 measurements 
at least three times. It is unclear whether the control cohort underwent a similar methodology. 
ADVERSE EVENTS   
Adverse events (any, severe, and treatment-related), dyspnoea in particular, hospitalisation, 
discontinuation, and death, were recorded as descriptive statistics. Most studies reported both the 
number of events and the proportion of the patient population experiencing the event. Nine studies, 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
46 
Page 60 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
including the RCTs, recorded the events prospectively with outcome measures established a priori. 
The remaining eight studies either recorded the events retrospectively (five studies) or only partially 
established outcome measures before study commencement (three studies). It is unclear whether 
important adverse events were captured in the retrospective trials; there was significant variation 
between reported adverse event rates between  prospective and retrospective studies. These are 
highlighted in Section B.6. 
META-ANALYSIS 
Continuous outcomes were evaluated as mean differences or standardised mean differences. 
Standardised mean differences were calculated in order to account for differences in measurement 
scales across included studies. Dichotomous outcomes were evaluated using relative risks and 
the 
associated 95% confidence intervals. 
Missing standard deviations were evaluated from available standard errors using the following 
under 
formula: 
(CTH) Care.
 
SD = SE x √N 
1982 Aged 
Missing standard deviations were evaluated from available 95% 
released confidence intervals using the 
following formula: 
Act  and 
been 
 
SD = √N x (upper limit – lower limit) / 3.92 
Health 
Heterogeneity across studies was evaluated
has  using I2 statistics. Fixed-effects models were used for 
of 
meta-analyses. Meta-analyses were conducted using RevMan version 5.3. 
Information 
 
  of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
47 
Page 61 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
B.6. 
RESULTS OF THE SYSTEMATIC LITERATURE REVIEW 
IS IT SAFE?  
Summary – What is the safety status of A1PI augmentation therapy relative to best standard care? 
Safety outcomes reported in the included studies were death due to adverse events, severe adverse events, 
treatment-related adverse events, any adverse events, dyspnoea, infection from treatment,  and 
hospitalisation/discontinuation due to adverse events. There were no significant dif erences in the rates of these 
outcomes identified in the direct RCTs. 
Death was uncommon. Six deaths occurred in the eligible studies (899 patients), none of which were reported to 
the 
be treatment related. 
Severe adverse events were uncommon, with a median occurrence of 2.1% in the patient population (range 0.0-
30.0%) across eleven studies. Discontinuation due to adverse events had a median occurrence of 0.6% in the 
under  Care.
patient population (range 0.0-7.1%) across nine studies; and hospitalisation due to adverse event
(CTH) s had a median 
occurrence of 1.4% in the patient population (range 0.0-14.3%) across four studies. 
Al  studies found the same rates of severe adverse events across intervention groups. Overal , it appears that the 
1982 Aged 
intervention is safe, with most events being related to the underlying disease. 
released 
Act  and 
Seventeen studies were included for the evaluation of safety outcomes: the three RCTs also included 
for effectiveness  (Chapman et al. 2015;  Dirksen et 
been al. 1999; Dirksen et al. 2009), two open-label 
extensions of RCTs (Campos et al. 2013; McElvaney et al. 2017), two further nRCTs with comparator 
has 
Health 
groups still taking a form of A1PI (varied by dose, product or time frame)  (Sandhaus et al. 2014; 
of 
Stocks et al. 2010a), and ten single-arms studies (Barker et al. 1997; Barker et al. 1994; Barros-Tizon 
Information 
et al. 2012; Hubbard and Crystal 1988; Schmidt et al. 1988; Schwaiblmair et al. 1997; Stoller et al. 
of 
2003; The Alpha-1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group 1998; Wencker et al. 1998; Wewers 
et al. 1987). 
document 
Key safety outcomes reported in the included studies were death due to adverse events, severe 
This 
Department 
adverse events, treatment-relat
Freedom ed adverse events, any adverse events, dyspnoea, and 
hospitalisation or discontinua
the tion due to adverse events. Summaries of these outcomes across 
studies are presented in Tables 17 to 23. Detailed safety outcomes in each study are presented in 
by 
Appendix D,  Table  109  and  Table  110. In addition, Table  26  shows  severe adverse events across 
studies on the particular intervention products, Zemaira and PROLASTIN-C. Because this evidence 
was limited, studies eligible for the safety assessment included patients receiving AT with any A1PI 
product. All considerations of safety and adverse effects should take this into account. 
Meta-analysis was not conducted for the single arm studies due to differences in the duration of 
follow-up and the populations included across studies. A narrative summary of the primary safety 
outcomes is presented below. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
48 
Page 62 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
CONTRAINDICATIONS 
AT with Prolastin or Zemaira is contraindicated in patients with a history of severe or anaphylactic 
response to A1PI  products,  as well as any individuals with a known hypersensitivity to any of its 
components (Aventis Bering 2003). All inclusion criteria reflected this. Patients with both AATD and 
severe IgA deficiency are at risk of anaphylactic reaction and should not be treated (Alpha 1 
Foundation 2015). 
DEATH DUE TO ADVERSE EVENTS 
Eight studies provided evidence on death due to adverse events. Six deaths occurred in the eligible 
studies, which included 899 patients in total. In the single arm studies, death had a mean occurrence 
of 2.3%, and a median occurrence of 0.0% in the patient population (range 0.0-7.1%). T
the  he total rates 
of death due to adverse events are presented in  Table  19. For more detail on adverse events 
reported in the studies see Appendix D, Tables 101 & 102. 
under 
(CTH) Care.
Table 19 
Results of death due to adverse events across the included randomised controlled trials and single-
arm studies 
RCT ID 
Risk of bias  Follow-up   Treatment 
Intervention 
Comparator 
Relative 
1982 Aged 
dose/frequency 
rate (proportion)  rate (proportion)  difference 
released 
 
 
RR (95% CI) 
Act  and 
RAPID 
Low 
24 months  60mg/kg per week  1/93 (1.0%) 
3/87 (3.4%) 
0.31 (0.03 to 2.94) 
(Chapman et 
al. 2015) 
been 
Single-arm  Risk of bias  Follow-up   Treatment 
Intervention 
NA 
NA 
study ID 
dose/frequency 
rate  (proportion) 
has 
Health 
Barker et al.  High 
48 months  60mg/kg every 1-2  1/14 (7.1%) 
NA 
NA 
of 
1994 
weeks Information 
Barker et al.  High 
4 months 
120mg/kg every 2  1/23 (4.3%) 
NA 
NA 
of 
1997 
weeks 
Barros-Tizón  Moderate  18 months  60mg/kg every 1-3  0/127 (0.0%) 
NA 
NA 
et al. 
week
document  s 
2012 
Campos et  High 
4 months 
60mg/kg per week 
Department  0/30 (0.0%)  NA 
NA 
This 
al. 2013 
Freedom 
Schwaiblmair  High 
36 months
the    60mg/kg per week  1/20 (5.0%)  NA 
NA 
et al. 1997 
by 
Stocks et al.  High 
6 months 
60mg/kg per week  0/24 (0.0%) 
NA 
NA 
2010 
Wencker et  Moderate  6 years 
60mg/kg per week  0/443 (0.0%) 
NA 
NA 
al. 1998 
Abbreviations: CI = confidence interval, NA = not applicable, RCT = randomised controlled trial, RR = relative risk. 
 
The  single  RCT reported that death due to adverse events occurred in 2%  of patients in the 
intervention group and 3% in the placebo group. The four deaths were due to respiratory failure, 
sepsis, pneumonia and breast cancer. Four single-arm studies reported that no patients died due to 
adverse events (Barros-Tizon et al. 2012; Campos et al. 2013; Schwaiblmair et al. 1997; Stocks et al. 
2010a). Two studies reported death of a patient due to adverse events after receiving Zemaira 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
49 
Page 63 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
(Barker et al. 1997; Barker et al. 1994). One of these resulted from progression of the disease (Barker 
et al. 1994),  and the other was noted to be unrelated to the intervention (Barker et al. 1997). 
Overall, none of the deaths were reported to be treatment-related. 
SEVERE ADVERSE EVENTS 
Thirteen studies provided evidence on severe adverse events occurring after treatment with the 
intervention (Barker et al. 1997; Barros-Tizon et al. 2012; Campos et al. 2013; Chapman et al. 2015; 
Dirksen et al. 2009; McElvaney et al. 2017; Sandhaus et al. 2014; Schmidt et al. 1988; Schwaiblmair 
et al. 1997; Stocks et al. 2010a; Stoller et al. 2003; Wencker et al. 1998; Wewers et al. 1987). In the 
RCTs, severe adverse events occurred less frequently in the A1PI arm than placebo overall (RR=0.83, 
95% CI 0.57 to 1.19), noting that this difference was not statistically significant. In the single arm 
the 
studies, severe adverse events had a median occurrence of 2.1% in the patient population (range 
0.0-30.0%). The total rates of severe adverse events are presented in Table 20. For more detail on 
adverse events reported in the studies see Appendix D, Tables 101 & 102. The forest plot indicating 
under 
(CTH) Care.
pooled rate of severe adverse events is presented in Figure 9. 
Table 20 
Results of severe adverse events across the included randomised control ed trials and single-arm 
studies 
Aged 
released 1982 
RCT ID 
Risk of bias  Follow-up   Treatment 
Intervention 
Comparator 
Relative 
Act 
dose/frequency 
and 
rate (proportion)  rate (proportion)  difference 
RR (95% CI) 
been 
RAPID 
Low 
24 months  60mg/kg per week 
28/93 (30.1%)* 
28/87 (32.0%)* 
0.94 (0.61 to 
(Chapman et 
1.44) 
al. 2015) 
has 
Health 
EXACTLE  Low 
30 months  60mg/kg per week 
10/38 (26.3%)* 
18/39 (46.1%)* 
0.62  
of 
(Dirksen et 
(0.31 to 1.23) 
Information 
al. 2009) 
of 
Non-RCT ID  Risk of bias  Follow-up   Treatment 
Intervention 
NA 
NA 
dose/frequency 
rate  (proportion) 
Barker et al.  High 
4 months 
120mg/kg every 2 
2/23 (8.7%) 
NA 
NA 
document 
1997 
weeks 
Barros-Tizón  Moderate  18 months  60mg/kg every 1-3 
4/127 (3.1%)† 
NA 
NA 
Department 
et al. 
This 
weeks 
Freedom 
2012 
the 
Campos et  High 
4 months 
60mg/kg per week 
0/30 (0.0%) 
NA 
NA 
al. 2013 
by 
RAPID-OLE  Moderate  48 months  60mg/kg per week 
42/140 (30.0%) 
NA 
NA 
(McElvaney 
et al. 2017) 
Sandhaus et  High 
3 months 
60mg/kg (frequency  4/50 (8.0%)† 
NA 
NA 
al. 2014 
NR) 
Schmidt et  High 
6 months 
60mg/kg per week 
0/20 (0.0%) 
NA 
NA 
al. 1988 
Schwaiblmair High 
36 months  60mg/kg per week 
0/20 (0.0%) 
NA 
NA 
et al. 1997 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
50 
Page 64 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Stocks et al.  High 
6 months 
60mg/kg per week 
2/24 (8.3%) 
NA 
NA 
2010 
Stoller et al.  Moderate  7 years 
Unclear 
63/720 (events) 
NA 
NA 
2003 
Wencker et  Moderate  6 years 
60mg/kg per week 
5/443 (1.1%) 
NA 
NA 
al. 1998 
Wewers et  High 
6 months 
60mg/kg per week 
0/21 (0.0%) 
NA 
NA 
al. 1987 
Abbreviations: CI = confidence interval, NA = not applicable, NR = not reported, RCT = randomised controlled trial, RR = relative risk. 
*Data obtained from results tab on the NIH’s clinical trials website. †Events reported to be “not related” to the intervention. 
the 
under 
 
(CTH) Care.
Figure 9 
Forest plot indicating the pooled rate of severe adverse events for A1PI compared to placebo 
1982 Aged 
Two RCTs, comprising  a total of 257 patients, reported 84  severe adverse events in total. In the 
released 
RAPID trial, the placebo group (32.0%) experienced a slightly higher proportion of severe adverse 
Act  and 
events than the intervention group (30.1%). Severe adverse events that occurred in more than 5% of 
patients in this  study population were chronic obs
been tructive pulmonary disorders, pneumonia and 
lower respiratory infection. 
has 
Health 
In the EXACTLE trial,  the placebo group also experien
of ced a higher proportion of severe adverse 
Information 
events (46.1%) than the intervention group (26.3%). The trial reported that pneumonia, atrial 
of 
fibrillation, pulmonary embolism, and pneumothorax were severe adverse events that occurred in 
more than 5% of patients in this study population. 
document 
The patients in McElvaney et al. (2017) who had received A1PI intervention for 24 or 48 months, 
Department 
reported here as a s
This  ingle arm, experienced the same proportion of severe adverse events (30%). Five 
Freedom 
studies, with a total of 144 patients, reported that no severe adverse events had occurred. The 
the 
remaining single arm studies reported low rates of serioussevere adverse events (ranging from 1.1% 
by 
to 8.7%) 
Notably, the EXACTLE, RAPID and RAPID/OLE trials reported higher rates of serious severe adverse 
events than the single arm studies which were al  had rates below ten percent. This may have been 
due to the RCTs and NRCT being conducted prospectively, defining adverse events intentional y by 
severity, and following patients more rigorously. Lengths of follow-up also might have played a part 
as their follow-up points are longer than al  but three of the eleven single arm studies. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
51 
Page 65 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
TREATMENT-RELATED ADVERSE EVENTS 
Nine studies provided evidence on treatment-related adverse events (Barker et al. 1997;  Barros-
Tizon et al. 2012; Campos et al. 2013; Chapman et al. 2015; Dirksen et al. 2009; McElvaney et al. 
2017;  Sandhaus et al. 2014;  Schwaiblmair et al. 1997;  Stocks et al. 2010a).  The total rates of 
treatment-related adverse events are presented in  Table  21. For more detail on adverse events 
reported in the studies see Appendix D, Tables 101 & 102. 
In the RCTs, treatment-related adverse events occurred less frequently in the A1PI arm than placebo 
overall (RR=0.86, 95% CI 0.57 to 1.29), noting that this difference was not statistically significant. 
Treatment-related adverse events had a median occurrence of in the single arm studies of 10.0% in 
the patient population (range 0.0-28.6%). Though, this relationship was drawn at the discretion of 
the 
the study authors and may not indicate true cause. 
Table 21 
Results of treatment-related adverse events  across the included randomised controlled trials and 
under 
single-arm studies 
(CTH) Care.
RCT ID 
Risk of bias  Follow-up  Treatment 
Intervention 
Comparator 
Relative difference 
dose/frequency 
rate (proportion) rate (proportion) RR (95% CI) 
RAPID 
Low 
24 months  60mg/kg per week  21/93 (22.6%)  21/87 (24.1%)  0.
Aged 94 (0.55 to 1.59) 
1982 
(Chapman et 
released 
al. 2015) 
Act  and 
EXACTLE  Low 
30 months  60mg/kg per week  11/38 (28.9%)  15/39 (38.5%)  0.75 (0.40 to 1.42) 
(Dirksen et 
al. 2009) 
been 
Single arm  Risk of bias  Follow-up  Treatment 
Intervention 1  Intervention 2  NA 
study ID 
dose/frequency 
rate (proportion
Health ) rate (proportion) 
has 
Barker et al.  High 
4 months 
120mg/kg every 2  4/23 (
of  17.4%)†  NA 
NA 
1997 
weeks 
Information 
Barros-Tizón  Moderate 
18 months  60mg/kg every 1-3  7/127 (5.5%)† 
NA 
NA 
of 
et al. 2012 
weeks 
Campos et  High 
4 months 
60mg/kg per week  4/60 (6.7%) 
NA 
NA 
al. 2013 
document 
RAPID-OLE  Moderate 
48 months  60mg/kg per week  18/180 (10.0%)  NA 
NA 
(McElvaney This 
Department 
et al. 2017) 
Freedom 
Sandhaus et  High 
6 months 
60mg/kg (frequency  6/21 (28.6%)† 
NA 
NA 
the 
al. 2014 
NR) 
by 
Schwaiblmair High 
36 months  60mg/kg per week  1/20 (5.0%) 
NA 
NA 
et al. 1997 
Stocks et al.  High 
6 months 
60mg/kg per week  2/24 (8.3%) 
NA 
NA 
2010 
Abbreviations: CI = confidence interval, NA = not applicable, NR = not reported, RCT = randomised controlled trial, RR = relative risk. 
†unknown if patients were included for multiple events 
 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
52 
Page 66 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
 
Figure 10 
Forest plot indicating rate of death due to adverse events in A1PI patients compared to placebo 
The RAPID and EXACTLE trials reported rates of treatment-related adverse events that were similar 
between intervention and placebo groups, and both slightly higher in the placebo group. The RAPID-
OLE trial (McElvaney et al. 2017), reported a rate of 10% for patients receiving Zemaira. 
the 
Treatment-related adverse events that  occurred  more than once in four studies (totalling  224 
patients)  included  headache, dyspnoea and pruritus (Barker et al. 1997;  Barros-Tizon et al. 2012; 
under 
Sandhaus et  al. 2014;  Stocks et al. 2010a).  Schwaiblmair (1997) reported one  trea
(CTH) tment-r
Care.elated 
adverse event that was self-limiting. 
Aged 
D
1982 
YSPNOEA 
released 
Six studies reported results on dyspnoea (Table 20). Two RCTs rep
Act  orted relative dyspnoea rates for 
and 
patients treated with A1PI and placebo (Chapman et al. 2015; Dirksen et al. 2009). Dyspnoea was 
been 
not reported in the EXACTLE trial publication, and was instead identified on clinicaltrials.gov. The 
pooled rate across RCTs was higher in patients treated with A1PI (RR=1.23, 95% CI 0.63 to 2.4), 
has 
Health 
noting that the pooled estimate was not statistical y significant, and was subject to moderate 
of 
heterogeneity (I2=60%, P=0.11). Two patients in the EXACTLE trial experienced dyspnoea, and one 
Information 
experienced severe dyspnoea, in the placebo arm; however, it is unclear if these were mutually 
of 
exclusive. 
document 
Three single arm studies reported rates of dyspnoea per patient, and a fourth reported the number 
of dyspnoea events as a proportion of all adverse e
Department vents (Barker et al. 1997; McElvaney et al. 2017; 
This Freedom 
Stoller et al. 2003;  Wencker et al. 1998). Single arm studies  which  reported  a rate of patients 
the 
experiencing dyspnoea after AT showed dyspnoea had a median occurrence of 18.3% in the patient 
population (range 3.8-34
by .8%). The total rates of dyspnoea are presented in Table 22. For more detail 
on adverse events reported in the studies see Appendix D, Tables 101 & 102. 
Table 22 
Results of dyspnoea across the randomised control ed trials and single-arm studies 
RCT ID 
Risk of  Follow-up   Treatment dose /  Intervention 
Comparator 
Relative difference 
bias 
frequency 
rate (proportion)  rate (proportion)  RR (95% CI) 
RAPID 
Low 
24 months  60mg/kg per week  17/93 (18.3%) 
10/87 (11.5%) 
1.59  
(Chapman et 
(0.77 to 3.28) 
al. 2015) 
EXACTLE* 
Low 
30 months  60mg/kg per week  0/38 (0.0%) 
3/39 (7.7%) 
0.15 
(Dirksen et al. 
(0.01 to 2.74) 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
53 
Page 67 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
2009) 
Single arm  Risk of  Follow-up   Treatment 
Intervention 
NA 
NA 
study ID 
bias 
dose/frequency  rate  (proportion) 
Barker et al.  High 
4 months 
120mg/kg every 2  8/23 (34.8%) 
NA 
NA 
1997 
weeks 
RAPID-OLE  Moderate  48 months  60mg/kg per week  28/140 (20.0%)  NA 
NA 
(McElvaney et 
al. 2017) 
Stoller et al.  Moderate  7 years 
Unclear 
61 events (8.5%  NA 
NA 
2003 
of all events) 
Wencker et al.  Moderate  6 years 
60mg/kg per week  17/443 (3.8%) 
NA 
NA 
1998 
*Data obtained from results tab on www.clinicaltrials.gov.  
Abbreviations: CI = confidence interval, NA = not applicable, RCT = randomised controlled trial, RR = relative risk. 
 
the 
under 
(CTH) Care.
 
1982 Aged 
Figure 10 
Forest plot indicating rate of acute episodes of dyspnoea for A1PI
released   compared to placebo 
Act  and 
DISCONTINUATION DUE TO ADVERSE EVENTS  been 
Ten studies, including two RCTs and eight single-arm studies, provided evidence on discontinuation 
due to adverse events (Barker et al. 1994; Barros-Tizon et al. 2012; Campos et al. 2013; Chapman et 
has 
Health 
al. 2015; Dirksen et al. 2009; Sandhaus et al. 2014; Stocks et al. 2010a; Stoller et al. 2003; The Alpha-
of 
1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group 1998; Wenc
Information ker et al. 1998). Discontinuation due to 
adverse events was rare in the included studies (Table 23). 
of 
Both RCTs demonstrated fewer patients discontinuing therapy in the A1PI arm, which is reflected in 
document 
the pooled estimate (RR=0.22, 95% CI 0.04 to 1.30) without any evidence of heterogeneity (I2, 
P=0.94); however, this estimate includes the possibilit
Department  y of no difference. 
This Freedom 
In the single arm studies, disco
the ntinuation had a median occurrence of 0.6% in the patient population 
(range 0.0-7.1%). It is worth noting that discontinuation rates reported in the A1PI registry study 
by 
(1998) were higher due to lung transplantation (n=80/747, 10.7%), financial strain (n=16/747, 2.1%), 
and unknown reasons (n=37/747, 5.0%). The forest plot for the meta-analysis of discontinuation due 
to adverse events across the studies is presented in Figure 11. 
 
 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
54 
Page 68 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Table 23 
Results of discontinuation due to adverse events across the included randomised control ed trials 
and single-arm studies 
RCT ID 
Risk of bias  Follow-up   Treatment 
Intervention 
Comparator 
Relative difference 
dose/frequency  rate (proportion)  rate (proportion)  RR (95% CI) 
 
 
RAPID 
Low 
24 months 
60mg/kg per 
1/93 (1.1%) 
4/87 (4.6%) 
0.23 (0.03 to 2.05) 
(Chapman et 
week 
al. 2015) 
EXACTLE 
Low 
30 months 
60mg/kg per 
0/38 (0.0%) 
2/39 (5.1%) 
0.21 (0.01 to 
(Dirksen et al. 
week 
4.14) 
2009) 
Single arm  Risk of bias  Follow-up   Treatment 
Intervention 
NA 
NA 
study ID 
dose/frequency  rate  
(proportion) 
the 
The A1PI 
Moderate 
5 years 
Unclear 
4/747 (0.5%) 
NA 
NA 
Deficiency 
Registry 
Study Group 
under 
1998 
(CTH) Care.
Barker et al.  High 
48 months 
60mg/kg every 1- 1/14 (7.1%) 
NA 
NA 
1994 
2 weeks 
Barros-Tizón  Moderate 
18 months 
60mg/kg every  0/127 (0.0%) 
NA 
NA 
1982 Aged 
et al. 
1-3 weeks 
released 
2012 
Act  and 
Campos et al.  High 
4 months 
60mg/kg per 
0/30 (0.0%) 
NA 
NA 
2013 
week  been 
Sandhaus et  High 
3 months 
60mg/kg 
2/50 (4.0%) 
NA 
NA 
al. 2014 
(frequency NR) 
Health 
Stocks et al.  High 
6 months 
60mg/kg per
has    0/24 (0.0%)  NA 
NA 
2010 
week 
of 
Stoller et al.  Moderate 
7 years 
Unclear 
3/174 (1.
Information  7%)  NA 
NA 
2003 
of 
Wencker et  Moderate 
6 years 
60mg/kg per 
3/443 (0.7%) 
NA 
NA 
al. 1998 
week 
Abbreviations: A1PI = alpha-1 proteinase inhibitor
document  , CI = confidence interval, NA = not applicable, NR = not reported, RCT = randomised 
controlled trial, RR = relative risk. 
 
This Freedom 
Department 
the 
by 
 
Figure 11 
Forest plot indicating discontinuation due to adverse events for A1PI compared to placebo 
RAPID reported 1% discontinuation in the intervention group and 5% in the placebo group. EXACTLE 
reported no discontinuations in the intervention group and 5% in the placebo group. Three single-
arm studies reported that  no discontinuations occurred, while  low levels were reported in the 
remaining single-arm studies. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
55 
Page 69 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
HOSPITALISATION DUE TO ADVERSE EVENTS 
Hospitalisation due to adverse events was reported, in four single-arm studies (Barker et al. 1994; 
Schwaiblmair et al. 1997;  Stoller et al. 2003;  Wencker et al. 1998).  No RCTs reported on this 
outcome. The total rates of hospitalisation due to adverse events are presented in Table 24. 
Reported rates were relatively low in three studies; and Schwaiblmair et al. (1997) reported no 
patients were hospitalised due to adverse events. In addition to hospitalisation Stoller et al. (2003) 
reported patients that experienced a physician visit or new medication due to adverse events 
(21.1%). Hospitalisation had a median occurrence of 1.4% in the patient population (range 0.0-
14.3%). 
the 
Table 24 
Hospitalisation due to adverse events across the included studies 
Single-arm study ID 
Risk of bias 
Follow-up 
Treatment dose/frequency 
Event rate (proportion) 
Barker et al. 1994 
High 
48 months 
60mg/kg every 1-2 weeks 
2/14 (14.3%) 
under 
Schwaiblmair et al. 1997 
High 
36 months 
60mg/kg per week 
0/20 (0.0%) 
(CTH) Care.
Stoller et al. 2003 
Moderate 
7 years 
Unclear 
12/720 (1.7%) 
Wencker et al. 1998 
Moderate 
6 years 
60mg/kg per week 
5/443 (1.1%) 
 
1982 Aged 
In  Barker et al. (1994),  one hospitalised patient had been hospitalised three times prior to 
released 
treatment, leading to the conclusion that  this incident was du
Act  e to continuation of pre-existing 
and 
disease. The other hospitalised patient experienced hypotension and respiratory distress. Stoller et 
been 
al. (2003) did not report reasons for hospitalisation for the 12 affected patients. In Wencker et al. 
(1998),  four hospitalised patients experienced anaphylactic reactions  to the treatment;  one 
has 
Health 
experienced worsened congestive heart failure and related respiratory failure. 
Information 
of 
ANY ADVERSE EVENTS 
of 
Sixteen studies, including all of the RCTs, provided evidence on any adverse events occurring after 
treatment with the intervention (Bark
document  er et al. 1997; Barker et al. 1994; Barros-Tizon et al. 2012; 
Campos et al. 2013;  Chapman et al. 2015;  Dirksen et al. 1999;  Dirksen et al. 2009;  Hubbard and 
Department 
Crystal 1988; McEl
This vaney et al. 2017; Sandhaus et al. 2014; Schmidt et al. 1988; Schwaiblmair et al. 
Freedom 
1997; Stocks et al. 2010a; Stoller et al. 2003; Wencker et al. 1998; Wewers et al. 1987). Total rates of 
the 
adverse events are presented in Table 25. The rate of any patients experiencing any adverse event 
by 
ranged from 0%-100%, with a median of 37%. For more detail on adverse events reported in the 
studies see Appendix D, Tables 101 & 102. 
 
 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
56 
Page 70 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Table 25 
Results of any adverse events  across the included randomised controlled trials and single-arm 
studies 
RCT ID 
Risk of 
Follow-up   Treatment 
Intervention 
Comparator 
Relative 
bias 
dose/frequency 
Total (proportion)  Total (proportion)  difference 
RR (95% CI) 
RAPID 
Low 
24 months 
60mg/kg per week  92/93 (98.9%) 
86/87 (98.9%) 
1.0 (0.97 to 
(Chapman et 
1.03) 
al. 2015) 
EXACTLE 
Low 
30 months 
60mg/kg per week  37/38 (97.4%) 
38/39 (97.4%) 
1.0 (0.93 to 
(Dirksen et al. 
1.07) 
2009) 
DIRKSEN99  Low 
36 months 
250mg/kg per 
0/28 (0.0%) 
0/28 (0.0%) 
NA 
(Dirksen et al. 
month 
1999) 
the 
Single arm  Risk of 
Follow-up   Treatment 
Intervention 
NA 
NA 
study ID 
bias 
dose/frequency 
rate  (proportion) 
Barker et al.  High 
48 months 
60mg/kg every 1-2  4/14 (28.6%) 
NA 
NA 
1994 
weeks 
under  Care.
Barker et al.  High 
4 months 
120mg/kg every 2  21/23 (91.3%) 
NA  (CTH)  NA 
1997 
weeks 
Barros-Tizón  Moderate  18 months 
60mg/kg every 1-3  11/127 (8.7%) 
NA 
NA 
et al. 
 
weeks 
1982 Aged 
2012 
released 
Campos et al.  High 
4 months 
60mg/kg per week  41/60 (68.3%) 
NA 
NA 
Act  and 
2013* 
Hubbard & 
Moderate  12 months 
250 mg/kg every 
0/9 (0.0%) 
NA 
NA 
been 
Crystal 1988 
28 days 
RAPID-OLE  Moderate  48 months 
60mg/kg per week  138/140 (98.6%) 
NA 
NA 
Health 
(McElvaney et 
has 
al. 2017) 
of 
Sandhaus et  High 
3 months 
60mg/kg 
49/50 (98
Information  .0%)  NA 
NA 
al. 2014 
(frequency NR) 
of 
Schmidt et al.  High 
6 months 
60mg/kg per week  3/20 (15.0%) 
NA 
NA 
1988 
document 
Schwaiblmair  High 
36 months 
60mg/kg per week  1/20 (5.0%) 
NA 
NA 
et al. 1997 
Department 
Stocks et al.  High 
6 months 
60mg/kg per week  11/24 (45.8%) 
NA 
NA 
This Freedom 
2010* 
the 
Stoller et al.  Moderate  7 years 
Unclear 
174/720 (24.2%) 
NA 
NA 
2003 
by 
Wencker et  Moderate  6 years 
60mg/kg per week  65/443 (14.7%) 
NA 
NA 
al. 1998 
Wewers et al.  High 
6 months 
60mg/kg per week  4/21 (19.0%) 
NA 
NA 
1987 
Abbreviations: CI = confidence interval, NA = not applicable, NR = not reported, RCT = randomised controlled trial, RR = relative risk. 
 *The same patients at dif erent time points/intervention products. 
 
The  RAPID trial  reported the same proportion of adverse events in the intervention and placebo 
groups (98.9%). Events occurring in more than 10%  of patients in the intervention group were: 
infections/infestations, respiratory disorders, administration site issues, gastrointestinal disorders, 
nervous system disorders, musculoskeletal disorders, nasopharyngitis, COPD, oropharyngeal pain, 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
57 
Page 71 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
cough, aggravation, lower respiratory disorders, dyspnoea, nausea, influenza, upper respiratory 
disorders, pyrexia, bronchitis, sinusitis, back pain, and pneumonia (Chapman et al. 2015). 
The EXACTLE trial also reported  the same proportion of adverse events in the intervention and 
placebo groups (97.4%). Events occurring in more than 5% of patients in the intervention group were 
severe exacerbations, pneumonia, pneumothorax, and atrial fibrillation (Dirksen et al. 2009). 
Patients in the DIRKSEN99 trial did not experience any adverse effects (Dirksen et al. 1999). 
The RAPID-OLE trial stated that there were no safety concerns with the intervention. Adverse events 
reported in an appendix to the paper were similar between intervention groups, both of which were 
treated with open-label Zemaira at this stage of the RAPID trial. 
the 
A large disparity is noted between the RCTs and the observational studies in terms of number of 
adverse events reported. In the single arm studies, the rate of any patients experiencing any adverse 
event ranged from 0.0 to 100.0% with a median of 24.2%. This may indicate that adverse events 
under  Care.
have been under-reported in the observational studies. Adverse events reported most f
(CTH)  requently in 
the  observational  studies (in descending order  of occurrence) were headache, fever, dyspnoea, 
cough, nausea, and COPD exacerbation. These were mainly self-limiting with minimal medical 
1982 Aged 
attention required. 
released 
Act  and 
INFECTION 
been 
Products derived from human plasma may contain infectious viruses that cause disease. The risk of 
infectious agents is reduced by screening blood donors for expo
Health sure to certain viruses, and by 
has 
inactivating or removing viruses during manufacture (Aventis Bering 2003). Seven studies took blood 
of 
tests pre-  and post-intervention to test if  infection with
Information   human immunodeficiency virus (HIV), 
Hepatitis B virus, Hepatitis C virus, and p
of  arvovirus B19 had occurred during the treatment (Hubbard 
and Crystal 1988; Schmidt et al. 1988; Schwaiblmair et al. 1997; Stocks et al. 2010a; Stoller et al. 
2003; Wencker et al. 1998; Wewers
document  et al. 1987). No case of infection was reported in any of the 
studies.  This Freedom Department 
PROLASTIN-C AND ZEMAIRA SAFETY OUTCOMES 
the 
The specific products under assessment featured in four studies. Zemaira was the treatment given to 
by 
intervention patients (n=93) in the RAPID and RAPID-OLE trials (Chapman et al. 2015; McElvaney et 
al. 2017).  PROLASTIN-C  was the treatment given to patients (n=54)  in two single-arm studies 
(Chapman et al. 2015;  Stocks et al. 2010a). Rates of severe adverse events in these studies are 
reported in Table 26. 
 
 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
58 
Page 72 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Table 26 
Results of severe adverse events across the RCTs and non-control ed trials treating with Zemaira 
and PROLASTIN-C 
RCT ID 
Risk of bias  Follow-up   Treatment 
Intervention 
Comparator 
Relative 
product 
Total (proportion)  Total (proportion)  difference 
RR (95% CI) 
RAPID 
Low 
24 months 
Zemaira 
28/93 (30.1%)* 
28/87 (32.0%)* 
0.94 (0.61 to 
(Chapman et 
1.44) 
al. 2015) 
Single arm  Risk of bias  Follow-up   Treatment 
Intervention 
NA 
NA 
study ID 
product 
rate  (proportion) 
Campos et al.  High 
4 months 
PROLASTIN-C  0/30 (0.0%) 
NA 
NA 
2013 
RAPID-OLE  Moderate 
48 months 
Zemaira 
42/140 (30.0%) 
NA 
NA 
(McElvaney et 
the 
al. 2017) 
Stocks et al.  High 
6 months 
Prolastin 
2/24 (8.3%) 
NA 
NA 
2010 
PROLASTIN-C 
Abbreviations: CI = confidence interval, RCT = randomised controlled trial, RR = relative risk. under 
 * Data obtained from results tab on the NIH’s clinical trials website. 
(CTH) Care.
 
In the RAPID trial, severe adverse events in both intervention (Zemaira) and control (placebo) groups 
1982 Aged 
was approximately 30% for both groups. Events occurring in more than 5% of patients were COPD in 
released 
the Zemaira group, and pneumonia and upper respiratory infectio
Act  n in the p
and  lacebo group (Chapman 
et al. 2015).  
been 
In the RAPID-OLE trial, McElvaney (2017) reported that 30% of patients experienced serious adverse 
has 
Health 
events for both groups. 
Information 
of 
Campos et al. (2013) is a cross-over RCT comparing doses, which for the purposes of the safety 
of 
evaluation of A1PI versus Best Supportive Care only provides single-arm data to inform the research 
question. As such, this has been treated as a single-arm study. The patient population (n=30) was 
document 
treated with PROLASTIN-C, and the study compared the standard dose (60mg/kg) to a double dose 
(120 mg/kg). Safety outcomes were similar to those in the other included studies. No patients 
This 
Department 
experienced severe adverse events
Freedom . 
the 
The study by Stocks et al. (2010), is also treated as a single-arm study. Half of the patients (n=24) 
by 
were treated with PROLASTIN-C and the other half with Prolastin. Patients in this study experienced 
two serious adverse events thought to be related to the treatment (two cases of pruritus in one 
patient after administration with PROLASTIN-C).
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
59 
Page 73 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
IS IT EFFECTIVE (RCT EVIDENCE)?  
Summary – Is A1PI more effective than BSC or placebo? 
Three RCTs investigated the clinical ef icacy of A1PI AT compared to placebo. CT-measured lung density was 
the primary outcome in two RCTs, and FEV1 was the primary outcome in one RCT.  
At 24-30 months there were no significant dif erences between A1PI AT and placebo in relation to mortality, 
exacerbation of COPD, hospitalisation due to COPD exacerbation, quality of life, respiratory function  (FEV1), 
exercise capacity (incremental shut le walk test) or carbon monoxide dif usion  (DLCO).  No relevant data was 
identified for dyspnoea as a measure of respiratory function, or the BODE index (BMI, obstruction, dyspnoea, 
exercise capacity). 
the 
The only statistically significant difference that was observed was for CT-measured lung density, which favoured 
AT. The clinical significance of this difference is uncertain, however, as MCIDs for changes in CT-lung density 
under 
have not been established in the literature. 
(CTH) Care.
MORTALITY   
Aged 
released 1982 
Randomised control ed trials   
Act  and 
One RCT, with 180 patients fol owed for 24 months, investigated relative mortality rates of A1PI and 
placebo or no treatment (Chapman et al. 2015). One
been   patient died of respiratory failure in the A1PI 
group, and three patients died in the placebo group due to sepsis, pneumonia, and metastatic breast 
has 
Health 
cancer. Due to the smal  number of events in each group, the calculated relative difference reported 
of 
in Table 27 is subject to error and should be interpreted with caution. Based on the identified data, 
Information 
the estimated relative survival gain within 24 months is  highly uncertain.  The  DIRKSEN99  study 
of 
reportedly collected data on mortality but this was not reported. 
document 
Table 27 
Results of mortality across the randomised control ed trials at 24 months 
Study ID 
Risk of bias 
Follow-up 
Intervention 
Comparator 
Relative difference 
This Freedom 
Department 
n with event/N (%)  n with event/N (%) 
RR (95% CI) 
RAPID 
Low the  24 months 
1/93  
3/87  
0.31 
(Chapman et al. 
(1.1%) 
(3.4%) 
(0.03 to 2.94) 
2015) 
by 
Abbreviations: CI = confidence interval, RR = risk ratio. 
The RAPID trial also reported a “terminal event” as a composite endpoint of progressive emphysema 
(Chapman et al. 2015). A terminal event was defined as lung transplantation or mortality. Five 
patients experienced a terminal event. For these patients, the average lung density at terminal event 
was 19.0 g/L (95% CI 3.5 to 29.5). The study authors then calculated expected life years gained, by 
working out the difference between lung density of the whole sample at the baseline (47.1 g/L, 95% 
CI 23.0 to 76.1)  and  the averaged  lung density at terminal events, and  then  this  difference  was 
divided by the annualised rate of lung density decline. Based on this estimate, the authors calculated 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
60 
Page 74 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
an interpolated survival gain of 18.1 years (12.2 to 30.1) for A1PI patients, compared to 12.3 years 
(95% CI 8.1 to 19.9) in the placebo group. The internal validity of this estimate is questionable, due 
to the low number of terminal events. Further, this calculation assumes a linear progression of lung 
density decline, which is uncertain based on the available trial data. 
Non-randomised control ed trials 
Two studies investigated the relative mortality rate in A1PI deficient patients undergoing 
augmentation therapy or not (Table 28). The studies comprised a total of 1091 patients, who were 
followed for an average of 42–52 months (Tonel i et al. 2009; Alpha-1-Antitrypsin Deficiency Registry 
Study Group 1998). 
the 
The Alpha-1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group performed a retrospective analysis of 
registry data from March 1989 to October 1992. There were 147 deaths, the cause of which could be 
identified in 118 deaths. Emphysema (n = 85) and cirrhosis (n = 12) were the predominant causes of 
under 
death. There were 16 other causes of death which comprised one to three patients. Morali
Care.ty risk 
(CTH) 
was significantly lower for patients receiving AT compared to those not receiving AT when adjusted 
for age, education and initial FEV1 % predicted (RR 0.64, 95% CI 0.43 to 0.94, p = 0.02).  It was further 
1982 Aged 
observed that the effect of augmentation therapy on mortality varied according to FEV1 % predicted. 
released 
For patients with FEV1 < 35% or ≥ 50% there was no effect of augmentation therapy (p = 0.44 and 
Act  and 
0.64 respectively). However, for patients with a FEV1  between 35%  and 49%, augmentation was 
associated with a reduced risk of mortality (p < 0.00
been 1). The results of this study were not adjusted 
for differences in baseline socioeconomic status, smoking status or co-morbidities. 
has 
Health 
Tonelli et al. (2009) conducted a retrospective analysis
of  of the Alpha-1 Foundation DNA and Tissue 
Information 
bank. Reported 5-year mortality rates were 4.0% for A1PI augmentation and 2.5% (P = 0.58) in non-
of 
augmented patients respectively; however, it was unclear how many patients were included in each 
arm of the analysis (i.e. how many had 5-year follow-up data).  These were adjusted for in the 
document 
analysis. Socioeconomic status was not reported, but is a recognised confounding domain. 
Department 
Table 28 
Results of mortality across the non-randomised controlled trials 
This Freedom 
Study ID 
Follow- Risk of  Patient population 
Intervention 
Comparator 
Relative difference 
the 
up 
bias 
n with event/N (%)  n with event/N (%) 
RR (95% CI) 
Median 
by 
(range) 
Alpha-1-
Antitrypsin 
52 (12 
Deficiency 
– 86) 
High 
Partly receiving 
33/261 (12.6%) 
Registry Study  months 
Always receiving 
46/389 (11.8%) 
24/277 (8.7%) 
NR 
Group  1998 
Tonelli et al. 
41.7 
 
2009 
(2.6) 
High 
NR (4.0%) 
NR (2.5%) 
NR 
months 
Abbreviations: CI = confidence interval, NR = not reported, RR = risk ratio, SD = standard deviation.  
 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
61 
Page 75 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
EXACERBATION OF COPD 
Randomised control ed trials 
Two RCTs reported exacerbations of COPD at 24 months, with a total of 257 patients  (Table  29) 
(Chapman et al. 2015;Dirksen et al. 2009). Data were not meta-analysed, as the distributions were 
not normal y distributed in the EXACTLE trial. The RAPID trial presented as an adjusted risk ratio (RR 
= 1.26, 95% CI 0.92 to 1.74)  from a negative binomial regression model,  in which country and 
treatment were fixed effects, and adjustment was made for treatment duration. The EXACTLE trial 
reported an annualised mean difference of 0.36 (95% CI -0.44 to 1.16). In both studies, patients 
treated with A1PI experienced a greater number of exacerbations; however, this difference was not 
statistically significant. 
the 
Table 29 
Results of exacerbations across the direct randomised control ed trials 
Study ID 
Follow-up  Risk of 
Intervention 
Comparator 
Absolute or relative 
under 
bias 
Mean annual number  Mean annual number 
difference 
(CTH) Care.
± SD or 95% CI 
± SD or 95% CI 
MD or RR (95% CI) 
RAPID 
24 
(Chapman et al. 2015)  months 
Low 
1.7  (1.51 to 1.89) 
1.42 (1.23 to 1.61) 
RR = 1.26 (0.92 to 
1.74) 
1982 Aged 
EXACTLE 
<30 
released 
(Dirksen et al. 2009) 
months 
Low 
2.55 ± 2.14 
2.19 ±1.33 
MD = 0.36 (-0.44 to 
1.16) 
Act  and 
Abbreviations: CI = confidence interval, MD = mean dif erence, RR = relative risk, SD = standard deviation. 
Non-randomised control ed trials 
been 
One study reported the number of COPD exacerbations in 127 pat
Health ients 18 months before, and 18 
has 
months after commencing augmentation therapy (Barros-Tizon et al. 2012). There was a significant 
of 
difference in the number of exacerbations (Table  30) an
Information d the per cent of patients experiencing 
exacerbations fol owing augmentation th
of  erapy (59.1 vs 44.1% (before and after respectively) p < 
0.005). However, the magnitude of the effect was relatively smal , with the mean number of 
exacerbations decreasing by 0.2 per
document  patient. Furthermore, the number of severe exacerbations did 
not differ significantly between the two groups. The authors noted that the multivariate analysis was 
Department 
likely biased favourin
This  g the use of augmentation therapy. 
Freedom 
the 
Table 30 
 Results of exacerbations across the non-randomised trials 
by 
Study ID 
Follow-up 
Risk of bias 
Intervention 
Comparator 
Mean number ± SEM 
Mean number ± SEM 
Barros-Tizon et al. 2012 
36 months 
High 
1.2 ± 1.6 
1 ± 2.2* 
Abbreviation: SEM = standard error of mean. 
p < 0.01 
HOSPITALISATION DUE TO COPD EXACERBATIONS 
The RAPID and EXACTLE trials recorded hospitalisation rates due to exacerbations of COPD at 24 and 
30 months respectively (Chapman et al. 2015; Dirksen et al. 2009). Data were not meta-analysed due 
to the difference in follow-up duration across studies.  Both trials reported the overall number of 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
62 
Page 76 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
patients requiring  hospitalisation due to an exacerbation of COPD,  however, the total number of 
events experienced and hospitalisation days were not reported consistently. The estimated relative 
differences  showed conflicting directions of effect  across the included studies;  however, neither 
study demonstrated a statistically significant difference between treatment groups. Across the two 
studies, three patients had two, three, and more than three hospitalisations in the treatment arm; in 
the comparator arm one patient had two and three patients had three hospitalisations. A summary 
of results of hospitalisations across the direct randomised controlled trials is presented in Table 31. 
Table 31 
Results of hospitalisations across the direct randomised control ed trials 
Study ID 
Risk of bias 
Follow-up 
Intervention 
Comparator 
Relative difference 
n with event/N (%) n with event/N (%) 
RR (95% CI) 
RAPID* 
the 
(Chapman et al. 
High 
24 months 
13/93 (14.0%) 
9/87 (10.3%) 
2015) 
patients 
patients 
1.35 (0.61 to 3.00) 
EXACTLE 
under 
(Dirksen et al. 
Low 
<30 months 
6/38 (15.8%) 
11/39 (28.2%) 
(CTH) Care.
2009) 
patients 
patients 
0.56 (0.23 to 1.36) 
Abbreviations: CI = confidence interval, N = total number of patients. 
* Results from the RAPID trial were sourced from clinicaltrials.gov. 
1982 Aged 
QUALITY OF LIFE 
released 
Act  and 
Randomised control ed trials 
been 
Quality of life was reported in two of the included RCTs, with a total sample size of 248 patients 
(Chapman et al. 2015;  Dirksen et al. 2009). The individual results of each study are presented in 
has 
Health 
Table 32. The forest plot for the meta-analysis of QoL is presented in Figure 12, showing no evidence 
of 
of heterogeneity. The primary studies and pooled estimate 
Information showed a slightly lower increase in SGRQ 
score  at 24/30  months, corresponding to a slightly slower decline in QoL. This  favours  A1PI, 
of 
however, this difference was not statistically significant. 
document 
Table 32 
Results of quality of life across the direct randomised control ed trials† 
Department 
Study ID 
Follow-up  Risk of 
Intervention 
Comparator 
Mean difference (95% 
This Freedom bias  Mean change ± SD  Mean change ± SD 
CI) 
the 
RAPID 
24 
(Chapman et al. 2015)  months 
Low 
1.4 ± 11.1 
2.2 ± 11.7 
-0.80 (-4.14 to 2.54) 
by 
EXACTLE 
<30 
(Dirksen et al. 2009) 
months 
Low 
1.48 ± 9.24* 
2.37 ± 9.24* 
-0.89 (-5.28 to 3.50) 
Abbreviations: CI = confidence interval, SD = standard deviation. 
† Quality of life was measured using the St Georges Respiratory Questionnaire, which measures quality of life related to obstructive 
airway disease on a scale from 0 to 100, with higher scores indicating greater limitations. 
* An average SD for both study arms was calculated from available p scores.  
 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
63 
Page 77 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
 
Figure 12 
Forest plot indicating mean changes in St George’s Respiratory Questionnaire  results for A1PI 
compared to placebo 
Non-randomised control ed trials 
Health-related quality of life was reported in one non-RCT examining patients from the German 
multicentre COPD cohort COSYCONET (Karl et al. 2017). A total of COPD patients (n=106) and 
without (n=25) A1PI augmentation were compared. The analysis was adjusted for GOLD grade, age, 
the 
gender, smoking status, education, and body mass index. It was unclear at what time point health-
related quality of life was measured. Overall, there were no significant differences in health-related 
quality of life when assessed by CAT, SGRQ or ED-5Q-3 L in COPD, AATD and AATD patients receiving 
under  Care.
augmentation therapy. However, significant differences were found in SGRQ and EQ-5
(CTH)  D VAS scores 
when comparing AATD patients who received augmentation therapy to those who did not (p < 0.05). 
1982 Aged 
Lieberman (2000) indirectly assessed quality of life in an internet survey of AATD patients. Eighty 
released 
three, fourteen and three per cent of patients reported a benefit, unknown and no benefit fol owing 
Act  and 
augmentation therapy respectively. The perceived benefit from augmentation therapy was 
attributable to the reduction in number of lung infe
been ctions. However, it is unclear whether patient 
demographics differed among the groups. The results in each non-randomised controlled trial are 
Health 
given in Table 33. 
has 
Information 
of 
Table 33 
Results of quality of life across the non-randomised controlled trials† 
of 
Study ID 
Risk of bias  Quality of life 
Intervention 
Comparator 
Mean difference (95% CI) 
measure 
Mean change ± SD  Mean change ± SD 
document 
or n (%) 
or n (%) 
Karl et al. 2017  Serious 
SGRQ 
46.6 ± 16.4 
37.5 ± 20.2 
-9.1 (-16.7, -1.6)* 
CAT 
18.9  ± 
Department 6.6 
17.2 ± 7.3 
-1.7 (-4.7, -1.3) 
This 
EQ-5D-3 L 
Freedom 
83.0 ± 19.1 
83.9 ± 19.4 
0.9 (-7.5, 9.3) 
utility 
54.4 ± 18.8 
63.6 ± 18.8 
9.2 (0.9, 17.5)* 
the EQ-5D VAS 
by 
Lieberman 2000  Serious 
Perceived 
74/89 (83%) 
NR 
NR 
benefit 
12/89 (14%) 
No benefit 
3/89 (3%) 
Did not know 
Abbreviations: CAT = COPD assessment questionnaire, CI = confidence interval, EQ-5D-3 L = Euroqol group 5 domain questionnaire, 
EQ-5D VAS = Euroqol group 5 domain questionnaire including visual analogue scale, NR = not reported, SD = standard deviation, SGRQ 
= St George Respiratory Questionnaire. 
*p < 0.05. mean dif erence was significant between AT versus no AT. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
64 
Page 78 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
EXERCISE CAPACITY 
One  RCT  investigated  exercise capacity,  as  measured by incremental  shuttle walk distance  at 24 
months (Chapman et al. 2015). The results are presented in Table 34. Due to reporting limitations, it 
is unclear  whether  the change in walking distance (i.e.  results showing an increase in walking 
distance), or total walking distance (i.e. results showing a severe reduction in walking distance) at 24 
months was reported. Based on data entered into clinicaltrials.gov it appears to be the change in 
exercise capacity, in which case both groups reported an increase in exercise capacity at 24 months. 
Nevertheless,  the  mean difference in exercise capacity was  not  statistically significant  between 
treatment groups. 
Table 34 
Results of shut le walk distance (metres) in the direct randomised controlled trial 
the 
Study ID 
Follow- Risk of  Intervention  Intervention  Comparator  Comparator  Mean difference 
up 
bias 
baseline 
24 months 
baseline 
24 months 
(95% CI) 
mean ± SD 
mean ± SD 
mean ± SD 
mean ± SD 
under 
RAPID 
Care.
24 
10.8  ± 
435.1 ± 
(CTH) 
(Chapman et al. 
2015) 
months  Low 
424.5 ± 
183.0 
139.8 
199.7 
16.1 ± 101.6 
-13.09 (NR) 
p = 0.48* 
Abbreviations: CI = confidence interval, NR = not reported, SD = standard deviation. 
*Adjusted for country, treatment group, and baseline values. 
Aged 
released 1982 
DYSPNOEA 
Act  and 
None of the identified RCTs evaluated dyspnoea as a functional outcome. Instead, the RCTs reported 
been 
acute episodes of dyspnoea as adverse events (see Section B.6 Dyspnoea). 
has 
Health 
RESPIRATORY FUNCTION: CHANGE IN FEV1 (ML OR % PREDICTED) 
Information 
of 
Randomised control ed trials 
of 
FEV1 was reported variably across the three included RCTs as either FEV1 (mL) or FEV1 % predicted, 
and as either an annualised differenc
document  e, or an overall difference at last follow-up. Standardised mean 
differences were calculated in order to pool FEV1 outcomes from the three studies. Data from the 
Department 
pooled analysis are reported in Table 35 and Figure 13.  
This Freedom 
the 
The analysis for this report included two studies that reported changes in FEV1 (mL) (Dirksen et al. 
1999; Dirksen et al. 2009
by ), and one study that reported a change in FEV1 % predicted (Chapman et al. 
2015). The analysis is similar to that conducted in the Cochrane review (Gotzsche and Johansen 
2016), with the exception of denominators for the RAPID trial—the analysis for this report included 
the reported ITT population, whereas the Cochrane review reported the per-protocol analysis minus 
three patients without CT lung density scan data. 
The forest plot for the meta-analysis of FEV1 (Figure 13) shows no evidence of heterogeneity. FEV1, 
measured by both mL and % predicted, declined in both treatment arms across the included RCTs. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
65 
Page 79 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
The reported extent of decline in FEV1  was lower in patients treated with placebo,  however, the 
estimated differences were not statistically significant. 
Table 35 
Results of change in FEV1 (% predicted or mL) across the direct randomised control ed trials† 
Study ID 
Follow-up  Risk of 
Intervention 
Comparator 
Std. mean difference 
bias 
mean ± SD 
mean ± SD 
(95% CI) 
RAPID 
24 
(Chapman et al. 2015)  months 
Low 
-3.1% ± 10.7% 
-2.3% ± 13.1% 
-0.07 (-0.36 to 0.23) 
EXACTLE* 
<30 
(Dirksen et al. 2009) 
months 
Low 
-43mL ± 60.1 mL 
-23mL  ± 60.9mL 
-0.33 (-0.78 to 0.12) 
DIRKSEN99 
>36 
(Dirksen et al. 1999) 
months 
High 
-78.9mL ± 63.5mL 
-59.1mL ± 63 mL 
-0.31 (-0.84 to 0.22) 
Abbreviations: CI = confidence interval, SD = standard deviation. 
the 
† FEV1 is a measure of the amount of air a person can forcibly expire in one second, with lower mL and % predicted values indicating 
more severe lung disease. A decline in FEV1 mL or % predicted represents a worsening of lung function. 
* EXACTLE also reported % predicted. Changing the analysis to include FEV1 % predicted for this study instead of FEV1 mL does not 
change the result. 
under 
(CTH) Care.
Aged 
released 1982 
 
Act  and 
Figure 13 
Forest plot indicating standardised mean differnces in FEV1 for A1PI compared to placebo 
been 
Non-randomised control ed trials  has 
Health 
The annual change FEV1 (mL/year) was reported in five studies corresponding to 1609 patients 
of 
(Barros-Tizon et al. 2012, Tonelli et al. 2009, Wencker et
Information  al. 1998, Alpha-1-Antitrypsin Deficiency 
Registry Study Group  1998, Seersholm et al. 1997) (Table 36). Two studies compared the effects of 
of 
augmentation within the same patient population (pre- post-intervention design) (Barros-Tizon et al. 
2012, Wencker et al. 1998). Three
document  studies retrospectively analysed registry data and compared 
patients who received augmentation to those who did not (Tonelli et al. 2009, Alpha-1-Antitrypsin 
Department 
Deficiency Registry
This  Study Group 1998, Seersholm et al. 1997). Different methodologies were used to 
Freedom 
measure FEV1. For example, some studies recorded FEV1  measurements before and after 
the 
bronchodilator use, while others only recorded after. Further, the type of analysis and the covariates 
by 
adjusted for in each study differed. 
The largest non-randomised study concluded there was no statistical difference in annual FEV1 
decline between patients who were treated with and not treated with augmentation therapy (p 
=0.4) after correcting for gender, smoking status, age, bronchodilator responsiveness and FEV1  % 
predicted in a multivariate analysis (Alpha-1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group 1998, n = 
927). However, the smaller trials (Barros-Tizon et al. 2012, Tonelli et al. 2009, Wencker et al. 1998 
and Seersholm et al. 1997) al  reported a significant difference between the augmentation therapy 
and no augmentation therapy groups (p < 0.05, = 0.05, 0.02 and 0.02 respectively). Differences in the 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
66 
Page 80 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
patient population (and thus the medical strategy used to treat AATD), the method of analysis and 
the co-variates adjusted for, likely underscore the difference between the differing results studies. 
Interestingly, the effects of augmentation therapy appeared most pronounced in patients with a 
predicted FEV1 of 30–65% and >65%. Two studies found significant group differences in patients with 
FEV1 between 30–65% (Alpha-1 registry study group 1998, and Seersholm et al. 1997, p = 0.03 and 
0.04 respectively) and FEV1  > 65% (Tonelli et al. 2009, Wencker et al. 1998, p  < 0.01 and 0.05 
respectively). In all studies, there was no statistical difference between augmentation therapy and 
the no augmentation therapy group when FEV1 was ≤ 30%. 
Table 36 
Results of change in FEV1 (% predicted or mL) across the non-randomised controlled trials 
Study ID 
Risk of  Patient population 
Intervention 
Comparator 
M
the ean difference 
bias 
Mean change ±  Mean change ± SEM 
(95% CI) 
SEM 
Barros-Tizon et al. 
under 
2012 
Serious 
Al  patients 
#1.25 ± 0.5 
1.19 ± 0.5* 
-0.06 (-0.18, 0.06) 
(CTH) Care.
All subjects 
10.6 ± 21.4 
37.0 ± 12.1* 
26.4 (-49.4, 102.2) 
FEV
0.9 ± 17.6 
20.1 ± 31.1 
19.2 (-97.1, 135.6) 
Tonelli et al. 2009 
Serious 
1 < 30% 
FEV1 30 – 65 % 
2.08 ± 24.0 
-51.9 ± 18.1 
49.9 (-85.5, 185.1) 
1982 Aged 
FEV1 > 65% 
-108.7 ± 17.3 
-29.2 ± 15.3** 
-79 (-128.5, -30.5) 
released 
All subjects 
#-49.2 ± 60.8 
-34.3 ± 29.7* 
14.9 (1.3, 28.5) 
Act  and 
FEV1 < 30% 
-15.3 ± 38.5 
-19.0 ± 18.0 
-3.7 (-20.8, 13.4) 
Wencker et al. 1998 
Serious 
FEV1 30 – 65% 
-49.3 ± 43.4 
-37.8 ± 25.0 
11.5 (-1.3, 24.3) 
been 
FEV1 > 65% 
-122.5 ± 108.4 
-48.9 ± 54.9* 
73.6 (-2.8, 150.0) 
Al  patients 
-51.8 ± 2.7 
-56.0 ± 3.8 
4.2 (-5.7, 14.2) 
has 
Health 
Alpha-1-Antitrypsin 
FEV1 < 35% 
-43.9 ± 3.4 
-46.5 ± 6.2 
2.6 (-11.3, 16.5) 
Deficiency Registry 
Serious 
FEV
of 
1 35 – 49% 
-66.4 ± 5.0 
-93.2 ± 11.1 
26.8 (2.8, 50.9)* 
Study Group 1998 
FEV
Information 
1 50 – 79% 
-73.7 ± 6.8 
-81.2 ± 8.9 
7.5 (-14.7, 29.6) 
FEV1 ≥ 80% 
-63.0 ± 12.8 
-39.2 ± 5.6 
-23.8 (-50.9, 3.3) 
of 
All subjects 
#53.0 ± 37.6 
74.5 ± 59.6* 
21.5 (-112.3, 155.3) 
Seersholm et al. 1997  Serious 
FEV1 ≤ 30% 
24.2 ± 23.3 
30.9 ± 36.3 
6.7 (-82.6, 96.0) 
document 
FEV1 31 – 65% 
61.8 ± 25.3 
82.8 ± 49.3* 
21.0 (-77.5, 119.5) 
FEV1 > 65% 
162 ± 28.7 
140 ± 83.2 
-22.0 (-212.0, 168.0) 
Department 
Abbreviations: CI = confidence interval, FEV1 = forced expiratory volume in 1 second, SEM = standard error of mean, SD = standard 
This Freedom 
deviation. 
# data presented as SD not SEM. the 
*p≤ 0.05, **p < 0.001. 
by 
CT-MEASURED LUNG DENSITY 
CT lung density decline was the primary outcome in two of the included RCTs (Chapman et al. 2015; 
Dirksen et al. 2009) and a secondary outcome in the third (Dirksen et al. 1999). The results of the 
individual studies are presented in Table 37. The EXACTLE trial reported four methods for measuring 
CT lung density. We used the 24-month data from the first method (physiological adjustment), as 
both the DIRKSEN99 and RAPID trials used a similar method of  physiological adjustment. The 
Cochrane review included an average of the four methods, which yielded almost identical  results 
(MD 0.86, 95% CI 0.31 to 1.42) to the current meta-analysis review (Gotzsche and Johansen 2016). 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
67 
Page 81 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
The results of the meta-analysis are presented in Figure 14. The pooled estimate demonstrated a 
slower rate of decline in CT-measured lung density across the included studies for A1PI patients (MD 
0.87, 95% CI 0.31 to 1.42), with no evidence of heterogeneity (Chi2=0.51, I2=0%, P=0.78). The clinical 
significance of this result is difficult to ascertain, as discussed in Section B.5. 
Table 37 
Results of CT-measured lung density (total lung capacity, g/L per year) across the direct randomised 
controlled trials 
Study ID 
Risk of bias 
Intervention 
Comparator 
Mean difference and 95% 
mean ± SD 
mean ± SD 
CI 
RAPID 
(Chapman et al. 
Low 
-1.45 ± 2.20 
-2.19 ± 2.30 
0.74 (0.07 to 1.41) 
2015) 
EXACTLE 
the 
(Dirksen et al. 
Low 
-2.83 ± 5.01 
-4.21 ± 3.45 
1.38 (-0.63 to 3.39) 
2009) 
DIRKSEN99* 
under 
(Dirksen et al. 
High 
-1.50 ± 2.17 
-2.57 ± 2.17 
1.07 (-0.07 to 2.221) 
(CTH) Care.
1999) 
Abbreviations: CI = confidence interval, SD = standard deviation. 
*Whole lung CT, g/L 
 
Aged 
released 1982 
Act  and 
been 
 
Health 
Figure 14 
Forest plot indicating changes in  C
has  T-measured lung density (g/mL) in A1PI compared to placebo 
measured at 24 to 30 months fol ow-up. (Chapm
of an 2015 and Dirksen 1999 reported an annualised 
rate, whereas Dirksen 2009 reported the change from baseline at 24 months.) 
Information 
C
of 
ARBON MONOXIDE DIFFUSING CAPACITY 
Randomised control ed trials 
document 
All three RCTs investigated carbon monoxide diffusing capacity (DLCO) (Chapman et al. 2015; Dirksen 
This 
Department 
et al. 1999; Dirksen et al. 2009). Res
Freedom  ults for each study are presented in Table 38 and the forest plot 
is presented in Figure  15.  Diffe
the  rent units of measurement were used across studies, therefore 
standardised mean differences  were  calculated  in order to pool the  results.  Across the included 
by 
RCTs, DLCO deteriorated to a greater extent in the A1PI patients. This favoured placebo, however, the 
difference was not statistically significant.  There was no evidence of heterogeneity in the pooled 
estimate (Chi2  = 0.66, I2  =  0%, P  =  0.72).  This analysis produced almost identical results to that 
conducted in the Cochrane review  (standardised mean difference (SMD)    -0.11, 95% CI -0.35 to 
0.12), as it utilised the same primary data and analytical method review (Gotzsche and Johansen 
2016). The only difference was in the reported population size, whereby we included the ITT 
population of the RAPID trial as reported in the manuscript, and the Cochrane review included the 
per-protocol population minus patients without CT scan data (A1PI n=83, placebo n=67). 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
68 
Page 82 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
 
 
Table 38 
Results of carbon monoxide dif using capacity across the direct randomised controlled trials 
Study ID 
Risk of bias 
Intervention 
Comparator 
Standardised mean 
mean ± SD 
mean ± SD 
difference (95% CI) 
RAPID A 
(Chapman et al. 2015) 
Low 
-2.2  ± 18.2 
-1.5  ± 19.5 
-0.04 (-0.34 to 0.26) 
EXACTLE B 
(Dirksen et al. 2009) 
Low 
-0.46 ± 0.45 
-0.34 ± 0.47 
-0.14 (-0.67 to 0.38) 
DIRKSEN99 C 
(Dirksen et al. 2009) 
High 
-0.19  ± 0.25 
-0.16  ± 0.25 
-0.26 (-0.71 to 0.19) 
the 
Abbreviations: CI = confidence interval, SD = standard deviation. 
A DLCO measured in mL/mm Hg per min, % 
B DLCO measured in mmol/min/kPa 
C DLCO measured in mmol/min/kPa/L 
under 
 
(CTH) Care.
Aged 
released 1982 
Act  and 
 
been 
Figure 15 
Forest plot indicating the standardised mean dif erence in carbon monoxide diffusing capacity (DLCO) 
for A1PI compared to placebo 
has 
Health 
Non-randomised control ed trials 
Information 
of 
One study compared DLCO  in patients before and after they had received augmentation therapy 
of 
(Barros-Tizon et al. 2012).  Results are presented in Table  39.There was no statistical difference 
between the two groups. The authors further compared DLCO to a normal healthy Spanish population 
document 
adjusted for age, sex, height and weight. There were no differences in the decrease of DLCO between 
the healthy population and the study population. The authors reported this comparison narratively 
This Freedom 
Department 
and did not show the precise data or the statistical tests used to assess group differences. 
the 
Table 39 
Results of carbon monoxide dif using capacity across the non-randomised controlled trials 
by 
Study ID 
Risk of  Patient population 
Intervention 
Comparator 
Mean difference 
bias 
Mean change ± SD  Mean change ± SD 
(95% CI) 
Barros-Tizon et al. 
2012 
Serious  Al  patients 
69.1 ± 69.2 
58.9 ± 26.3 
-10.2 (-23.1, 2.7) 
Abbreviations: CI = confidence interval, SD = standard deviation. 
BODE INDEX FOR COPD SURVIVAL PREDICTION 
No evidence was identified that investigated the BODE index in AT  patients compared to BSC or 
placebo. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
69 
Page 83 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Non-randomised control ed trials 
Lieberman (2000) assessed the rate of self-reported lung infections in 89 and 47 AATD patients who 
had and had not received augmentation therapy for > 1 year respectively (Table  40). Within-
patients, there was a significant difference in the number of lung infections after receiving 
augmentation therapy compared to before (p  < 0.001). Additionally, there was significant 
differences between patients who received augmentation therapy to those who did not (p < 0.001). 
However, the analysis did not adjust for differences in patient demographics such as smoking status, 
comorbidities and concurrent medical treatments. 
Table 40 
Results of lung infections in non-randomised control ed trials 
Study ID 
Risk of bias  Quality of life measure Before intervention  After intervention  Never received 
the 
N (%) 
N (%) 
intervention N (%) 
Lieberman 2000 
Serious 
Lung infection < 2 
27/89 (30%)* 
73/89 (82%) 
21/47 (45%)* 
Lung infection ≥ 2 
62/89 (70%)* 
16/89 (18%) 
26/47 (55%)* 
p < 0.001 when compared to after intervention. 
under 
(CTH) Care.
AVERAGE HOSPITALISATION  
Aged 
Non-randomised control ed trials 
released 1982 
Two studies reported the average hospital stay between patients receiving and not receiving 
Act  and 
augmentation therapy (Karl et al. 2017; Barros-Tizon et al. 2012) (Table 41). In general, patients who 
received augmentation therapy reported less time sp
been  ent in hospital compared to patients who did 
not receive augmentation therapy. The difference was less than a day and statistical analysis 
has 
Health 
comparing the two groups were not performed in both studies. 
Information 
of 
Table 41 
 Results of hospitalisation days in non-randomised controlled trials 
of 
Study ID 
Risk of bias 
Intervention 
Comparator 
Mean difference (95% CI) 
mean ± SD 
mean ± SD 
document 
Karl et al. 2017 
Serious 
2.2 ± 5.7  
2.7 ± 6.3 
0.5 (-2.1, 3.1) 
Barros-Tizon et al. 2012 
Serious 
3.9 ± NR 
3.0 ± NR 
NR 
Department 
Abbreviations: CI = confidence interval, NR = not reported, SD = standard deviation. 
This Freedom 
B.7. 
E
the 
XTENDED ASSESSMENT OF HARMS 
by 
The search strategy used to identify post-marketing harms is documented in Appendix B. Searches 
were targeted to identify any warning or recalls issued by the  medical device and intervention 
regulating authorities of Australia, New Zealand and the United States.  In addition, the product 
information sheets provided by the manufacturers of Zemaira and PROLASTIN-C (CSL Behring and 
Grifols Therapeutics, respectively) were reviewed for any concerns not identified elsewhere. In both 
documents it was noted that the therapies are contraindicated for patients with a known sensitivity 
to A1PI products, and patients with immunoglobulin A (IgA) deficiency and antibodies against IgA. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
70 
Page 84 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Post-market adverse drug reactions to PROLASTIN-C are reported as occasional flu-like symptoms, 
allergic-like reactions, dyspnoea, tachycardia, shortness of breath, bronchospasm, wheezing, 
urticaria, back pain, clamminess, sweating, diarrhoea, and fatigue. Less frequently hypotension, 
anxiety, cyanosis, swel ing of hands and feet, angio-oedema, facial and lip oedema, nasal congestion, 
sinusitis, abdominal pains or cramps, pallor, and weakness have also been reported. Cases of 
transient increase in blood pressure or hypertension and chest pain have also been reported, but 
these were rare Karl et al. (2017). Numbers of patients experiencing these events were not reported. 
No post-marketing data on long-term adverse event rates was identified for Zemaira (2003), perhaps 
due to the more recent entry of this product to the market. 
B.8. 
INTERPRETATION OF THE CLINICAL EVIDENCE 
the 
It is important to classify the therapeutic profile of AT in relation to BSC or placebo, that is, whether 
it is therapeutically superior, inferior or equivalent to the comparator. 
under 
(CTH) Care.
On the basis of the evidence profile (summarised in Table 42), it is suggested that, relative to BSC, 
AT has inferior safety and uncertain effectiveness; however, relative to placebo, there were no 
1982 Aged 
important differences  in safety  outcomes.  A summary of the clinical evidence from the 
released 
observational studies is provided in Appendix D, Table 106. Act  and 
Seventeen trials were available for safety outcomes, o
been  f which three studies were placebo-controlled 
RCTs (level II), four were non-randomised studies comparing doses of AT (Level III-II), and 10 were 
has 
Health 
single-arm studies of AT (Level IV). The quality of the single-arm trials was poor, with most appraised 
of 
as having a high risk of bias. Overal , the populations in the included evidence base had good 
Information 
applicability to the proposed population in Australian practice, noting that the study populations 
of 
were largely Caucasian. 
document 
The conclusion of inferior safety is predicated on the understanding that the intervention is 
proposed as an additional intervention to BSC, carrying  a small risk of severe adverse events.  It 
This 
Department 
should be noted that most adverse
Freedom   events associated with the intervention were mild, and severe 
adverse events were not signific
the  antly different across treatment and placebo arms in the RCTs. The 
direct RCTs did not demonstrate a significant difference in severe adverse events, or discontinuation 
by 
due to adverse events between treatment groups. Further, no treatment-related  deaths  were 
identified in any of the included studies. 
Three direct RCTs evaluated the relative effectiveness of AT compared to placebo, with a total of 313 
randomised patients. The overall quality of the included RCTs was mostly good, with the exception 
of DIRKSEN99 which was poorly reported. The key uncertainties around the clinical trials were in 
relation to allocation concealment, and the key risks of bias were in relation to conflicts of interest of 
the study authors. Al  of the RCTs were supported by industry. The key trials note a lack of power to 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
71 
Page 85 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
detect a change, which is accurate, however, power calculations are based on an assumption of an 
estimated effect direction and size. 
The only significant treatment effect observed was  for CT-measured lung density. Al  other 
effectiveness outcomes reported non-significant differences. Minimum clinically important 
differences for the primary outcome, that of CT-measured lung density, are not currently available. 
Evidence suggests that there is a correlation between CT-measured lung density and mortality, but 
quantifying the importance of the observed effect is not currently possible. As a result, the clinical 
benefit of the reported reduction in CT-measured lung density decline is uncertain. 
Due to the rarity of the disease, it is challenging to recruit a sample size large enough to adequately 
power a study to detect significant differences in the secondary outcomes, e.g. mortality. However, 
the 
it is not appropriate to attribute the non-significant findings of the secondary outcomes to the lack 
of power in the studies. 
under  Care.
 
(CTH) 
Aged 
released 1982 
Act  and 
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
72 
Page 86 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Table 42 
Balance of clinical benefits and harms of A1PI relative to placebo as measured by the critical patient-relevant outcomes in the key studies  
Outcomes (units) 
Risk with placebo 
Risk with A1PI 
Relative effect 
Participants  
Quality of evidence  
Follow-up 
 
(95% CI) 
(95% CI) 
(studies) 
(GRADE) 
Comments 
Mortality 
12 per 1,000 
RR 0.35  
180  
34 per 1,000 
⨁⨁⨁⨀ 
Uncertain due to low event 
F/U 24 months 
(2 to 78) 
(0.05 to 2.27) 
(1 RCT) 
the MODERATE 
rate, RR subject to error 
Quality of life (SGRQ) 
MD 0.83 points lower 
248  
- 
- 
⨁⨁⨀⨀ 
Direction favours placebo; 
F/U 24 to 30 months 
(3.49 points lower to 1.82 
not statistically significant 
points higher) 
(2 RCT) 
LOW 
under 
Higher reported RR (1.26, 
(CTH) Care.
Annual exacerbation rate 
257 
- 
- 
95% CI 0.92 to 1.74), MD 
⨁⨁⨁⨀ 
Direction favours placebo; 
F/U 24 to 30 months 
(0.36, 95% CI -0.44 to 
(2 RCT) 
MODERATE 
not statistically significant 
1.16) in A1PI group 
CT-measured lung density 
SMD 0.87 g/L higher 
304 1982 Aged 
- 
- 
⨁⨁⨁⨁ 
Direction favours A1PI; 
F/U 24 to 30 months 
(0.31 higher to 1.42 higher) 
(3 RCT) 
HIGH
released 
 
statistically significant 
Mortality due to treatment-
Act 
No reported deaths due to 
and 
related adverse events 
180 
No treatment-related deaths were reported 
⨁⨁⨁⨀ 
treatment-related adverse 
F/U 24 months 
(1 RCT) 
MODERATE 
events 
been 
Severe adverse events 
283 per 1,000 
RR 0.83 
257 
341 per 1,000 
⨁⨁⨁⨁ 
Direction favours A1PI; not 
F/U 24 to 30 months 
(195 to 406) 
(0.57 to 1.19) 
(2 RCT) 
HIGH 
statistical y significant 
has 
Health 
Discontinuation due to 
adverse events 
10 per 1,000 
RR 0.22 
248  
of 
48 per 1,000 
⨁⨁⨁⨀ 
Direction favours A1PI; not 
statistically significant 
F/U 24 to 30 months 
(2 to 62) 
(0.04 to 1.30) 
(2 RCT) 
MODERATE 
Information 
Hospitalisation due to 
of 
adverse events 
497 
Median rate 1.4% (range 0.0% to 14.3%) 
⨁⨁⨀⨀ 
- 
F/U 3 to 6 years 
(4 observational studies) 
LOW 
Abbreviations: A1PI = alpha-1 proteinase inhibitor, CI = confidence interval, CT = computed tomography, F/U = follow-up, MD = mean dif erence, RCT = randomised controlled trial, RR = relative risk, SGRQ = St 
document 
George’s Respiratory Questionnaire, SMD = standardised mean dif erence. 
a GRADE Working Group grades of evidence (Guyatt et al., 2013) 
Department 
⨁⨁⨁⨁ High quality: We are very confident that the true ef ect lies close to that of the estimate of effect. 
This 
⨁⨁⨁⨀ Moderate quality: We are moderately confident in the effect estimate: The t
Freedom rue effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially diferent. 
⨁⨁⨀⨀ Low quality: Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially dif erent from the estimate of the effect. 
the 
⨁⨀⨀⨀ Very low quality: We have very lit le confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially dif erent from the estimate of effect. 
 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
73 
Page 87 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
SECTION C 
TRANSLATION ISSUES 
C.1. 
OVERVIEW  
Three key issues arise in translating the evidence provided in Section B to an economic model 
presented in Section D. The first, relates to the applicability of the populations in the pivotal RAPID 
trial to clinical practice in Australia; the second, involves selection of utilities; and the third, relates 
to the  extrapolation of trial evidence beyond the maximum follow-up of the trial. Each issue is 
addressed in separate pre-model ing studies in Sections C.2, C.3 and C.4  (Table  43).  Each  section 
provides an overview of the issue to be addressed, the pre-modelling methodology to translate trial 
the 
data into assumptions for economic modelling, and how results are used in Section D. 
Table 43 
Outline of Section C issues being addressed 
under 
Section 
Issue 
(CTH) Care.
C.2 
Applicability of the trial-based evidence to the proposed NBA listing population  
C.3 
Selection of utilities 
1982 Aged 
C.4 
Extrapolation of trial-based evidence 
released 
Abbreviations: NBA = National Blood Authority. 
Act  and 
C.2. 
APPLICABILITY TRANSLATION ISSUES 
been 
C.2.1. 
APPLICABILITY OF THE TRIAL-BASED EVIDENCE TO THE PROPOSED MBS POPULATION 
has 
Health 
C.2.1.1 
Identification of issue that needs to be addr
of  essed 
Information 
Applicability relates to any ways in which the participants and circumstances of use in the key RAPID 
of 
trial presented in Section B,  differ from the proposed population for treatment  (Chapman et al. 
2015).  This pre-modelling study addresses whether the definition of the trial population is 
document 
representative of Australian patients,  and whether the circumstances of use of the proposed 
medical service in the trial is representative of ho
Department w the service will be used in Australian clinical 
This Freedom 
practice. 
the 
C.2.1.2 
FOCUSED AN
by ALYTICAL PLAN 
Patient demographic characteristics, along with inclusion and exclusion criteria of included clinical 
trials, are reviewed and compared with the proposed NBA-listing eligibility. Inclusion criteria cover 
age, and clinical characteristics such as A1PI serum levels ≤11 μM and emphysema defined by FEV1. 
 
 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
74 
Page 88 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
C.2.1.3 
RESULTS OF PRE-MODELLING STUDY 
Ex or never-smoking individuals with severe A1PI deficiency (serum levels ≤11 μM) and emphysema 
(FEV1 <80%) are eligible for AT under eligibility criteria in the PICO Confirmation (DoH, 2016). These 
criteria are in line with those currently proposed by the Canadian Thoracic Society (2012)1 and 
American Thoracic Society/European Respiratory Society (2003), which recommend that intravenous 
AT  be commenced for those patients with established airflow obstruction i.e. FEV1  35%-60% 
predicted (American Thoracic and European Respiratory Society, 2003; Sandhaus et al. 2016). The 
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) (2017) suggested  that  never- or ex-
smokers with an FEV1 of 25%-60% predicted are those most suitable for AT, and that AT should be 
provided to those with FEV1 > 65% with a careful analysis of costs. 
the 
A range of tests is  generally performed to confirm eligibility, including  A1PI  serum levels and 
genotype, spirometry,  and computed tomography of the lung to assess emphysema. Tests are 
undertaken to exclude other conditions. This includes monitoring compliance with smoking 
under 
(CTH) Care.
cessation, arterial blood gases analysis, sputum examination,  and  other respiratory function 
investigations. The American Thoracic and European Respiratory (2003) indicated that there is 
limited evidence to support the use of AT in lung transplant recipients. The demographic and clinical 
1982 Aged 
characteristics  of patients in the RAPID study, RAPID-OLE study, and the UK AATD registry 
released 
populations are provided  in this section.  Alignment of patient c
Act  haracteris
and  tics with the proposed 
listing criteria is described. 
been 
RAPID AND RAPID OLE 
has 
Health 
The RAPID trial (Chapman et al. 2015) is the largest AT tr
of  ial undertaken to date. The trial examined 
the efficacy and safety of weekly intravenous administratio
Information  n (60mg/kg) of Zemaira compared with 
placebo over two  years in AATD subj
of ects with emphysema (n=180) that were randomised and 
treated at 28 trial sites. After the first two years, an open-label extension was undertaken for non-US 
document 
patients, which is referred to as RAPID-OLE (McElvaney et al. 2017). 
Department 
The  RAPID  trial recruited male and female patients, aged 18–65 years, with serum AAT 
This Freedom 
concentration of ≤11 µM and an FEV1 of 35%–70% of predicted value. Only patients with symptoms 
the 
of emphysema were included. The average patient age was 53 years, and equal numbers of males 
by 
and females were recruited. These characteristics are consistent with the proposed listing criteria. 
Serum concentration of AAT was below 11 µM and FEV1 % predicted was 47% for both the AT and 
BSC arms. Patients who were smokers within six months of recruitment, were lung transplantation 
recipients or candidates,  had selective IgA deficiency,  or  were receiving other augmentation 
treatments were excluded. The smoking exclusion is in line with the PICO criteria, while lung 
 
1 Non-smoking or ex-smoking patients with COPD (FEV1 25% to 80% predicted) attributable to emphysema and documented A1PI 
deficiency (11 mol/L) 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
75 
Page 89 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
transplantation exclusion is in line with international guidance.  A comparison of the RAPID trial’s 
patient population and the proposed listing is presented in Table 44. 
Table 44 
Comparison of the RAPID trial’s patient population and the proposed listing (Chapman et al. 2015) 
 
 
Chapman patient baseline characteristics   
 
Patient 
Chapman 
Characteristic 
Zemaira  
Placebo 
Proposed 
characteristics  inclusion criteria 
N = 93 
N = 87 
listing 
Age 
18 to 65 years 
Baseline age: mean (SD): 
53.8 (6.9) 
52.4 (7.8) 
18 years or older 
Gender 
No restriction  
Male 
52% 
57% 
No restriction 
Baseline CT 
 
TLC 
45.5 (15.8) 
48.9 (15.5) 
 
lung density 
No restriction 
FRC 
47.6 (15.7) 
50.7 (15.0) 
No restriction 
(g/L) 
 
Combined 
46.6 (15.6) 
49.8 (15.1) 
 
the 
Gender 
No restriction 
Male (%) 
48 (52%) 
50 (57%) 
No restriction 
Ethnicity 
No restriction 
White (%) 
93 (100%) 
87 (100%) 
No restriction 
FEV1 predicted 
under 
(%) 
35–70% 
FEV1 predicted (%) 
47.4% (12.1) 
47.2% 
(11.1) 
FEV1 <80%. 
(CTH) Care.
A1PI serum 
concentration 
<11μM 
A1PI serum concentration 
(μM) 
(μM) 
6.38 (4.62) 
5.94 (2.42)  ≤11 μM 
1982 Aged  Ex- or never-
Smoking 
 
No smoking in previous 6 
released 
months 
 
 
smoking 
individuals 
Act  and 
Waiting list or previous lung 
Lung transplant   
transplantation, lobectomy, 
been 
or lung-volume reduction 
 
 
No restriction 
surgery 
has 
Health 
Selective IgA 
deficiency 
 
No selective IgA deficiency 
 
 
No restriction 
Information 
of 
Circumstances  of use 
 
 
 
 
Dose regimen:  Intraven
of  ously 60mg/kg 
Regimen 
 
 
Frequency/duration:  Once per week 
Not stated 
Abbreviations: A1PI = alpha-1 proteinase inhibitor, CT = computed tomography, FEV1 = forced expiratory volume in 1 second, FRC = 
document 
functional residual capacity, IgA = immunoglobulin A, μM = micromolar, SD = standard deviation, TLC = total lung capacity. 
The circumstances of use are in line with the proposed listing. RAPID patients were randomised to 
This Freedom 
Department 
receive AT at 60mg/kg every week. The dosing is consistent with the dose approved in the Australian 
the 
Product Information (PI). The comparator for AT in the RAPID trial was described as best supportive 
care, those therapies re
by commended by published treatment guidelines to manage the symptoms 
associated with emphysema. BSC encompasses a range of interventions including pharmacological 
(e.g. bronchodilators, systemic corticosteroids), non-pharmacological (e.g. oxygen therapy)  and 
preventative measures such as vaccinations. The optimal mix of therapies varies amongst patients 
who are stable and those experiencing acute exacerbation. BSC was provided on the placebo arm of 
the RAPID trial, and in addition to AT on the intervention arm. 
Other Augmentation Therapy Trials 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
76 
Page 90 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Dirksen et al. (1999) recruited patients from the Danish AAT Deficiency registry from 1991 to 1995 
and from the Dutch Registry from 1993 to 1997. The study included 56 patients (26 Danish and 30 
Dutch) who were ex-smokers with PI*ZZ genotype-A1PI deficiency and moderate emphysema (FEV1 
30%-80% of predicted). AT (PROLASTIN-C, 250mg/kg) was infused every four weeks. This dosing of 
62.5mg/kg/week is slightly higher than the listing of 60mg/kg/week. Patients recruited in the study 
were in line with the listing (>18 years) and had average ages of 50.4 (Danish) and 45.1 (Dutch) 
years, which is similar to the RAPID trial. Average FEV1 % predicted was less than 80%, which aligns 
with the proposed listing. The average was 49.4% for Danish subjects and 47.1% for Dutch. This also 
compares with the RAPID trial. 
Table 45 
Comparison of Dirksen and EXACTLE patient population and the proposed listing 
the 
 
Dirksen et al. (1999) 
EXACTLE 
 
Characteristics and 
Danish 
Dutch 
Proposed 
demographics 
Subjects 
Subjects 
PROLASTIN-C  Placebo 
listing 
N = 26 
N = 30 
N = 38 
N = 39 
under 
(CTH) Care.
Age, years mean (SD) 
50.4 (1.62) 
45.1 (1.17) 
54.7 (8.41) 
55.3 (9.80) 
>18 years 
Sex, male/female % 
14/12 
20/10 
65.8/34.2 
41/59.0 
None 
Smoking pack years mean (SD)  20.0 (2.39) 
17.1 (1.90) 
 
 
Non smoker 
1982 Aged 
FEV1, mean (SD), % predicted 
49.4 (2.75) 
47.1 (2.58) 
46.33 (19.59) 
46.55 (21.05) 
FEV1 <80%. 
released 
FVC % predicted mean (SD) 
110 (3.53) 
101 (2.92) 
 Act 
 
None 
and 
Baseline serum AAT µM 
 
 
4.62 (1.59) 
4.55 (1.68) 
≤11 μM 
DL
been 
CO, mmol/min/kPa % 
59.5 (3.28) 
61.2 (2.98) 
 
 
None 
predicted mean (SD) 
CT, whole lung, g/L mean (SD) 
76.7 (6.15) 
70.5 (2.14) 
 
Health   
None 
has 
Percentile of lung density [g/L] 
 
 
46.54 (19.61) 
46.84 (17.02) 
None 
of 
Abbreviations: AAT = alpha-1 antitrypsin, CT = computed tomography, DLCO = Pulmonary dif using capacity for carbon monoxide, FEV1 
Information 
= forced expired volume in 1 second, FVC = forced vital capacity, SD = standard deviation. 
Source: Dirksen et al. 1999, Table 1 p 1469. EXACTLE
of   CSR Section 11.2 p 64 Table 9 p 65. 
 
The EXACTLE trial was a randomised, double-blind clinical trial that included 77 patients and had a 
document 
follow-up of two years. Average patient age was 55 years, with a higher proportion of male patients 
randomised to AT. Most patients had moderate to severe COPD, based on the GOLD classification 
This 
Department 
system. For inclusion, patients had
Freedom  a clinical diagnosis of AATD (serum AAT levels < 11 µM) with a 
specific genotype and FEV
the 
1  % predicted less than 80% at baseline. These characteristics are in line 
with the proposed listing and the RAPID patient population. AT dosing in EXACTLE was consistent 
by 
with that approved in Australia. A comparison of the Dirksen and EXACTLE patient population and 
the proposed listing is presented in Table 45. 
UK Anti-trypsin Deficiency Assessment and Program for Treatment (ADAPT), Registry 
The UK registry for alpha-1-antitrypsin (AAT) deficiency was established in 1996 and recruitment 
started in 1997. Stockley  et al.  (2015) reported that there were 930 ZZ phenotype  and 135 SZ 
phenotype  highly characterised patients on the database. The author noted that patients have 
typically been followed-up on an annual basis,  with measurement of health outcomes including 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
77 
Page 91 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
health status questionnaires, post-bronchodilator lung-function testing, CT scanning, routine bloods 
for haematology and liver function, research bloods for potential biomarkers, whole blood for DNA, 
sputum for quantitative culture,  and diary cards for monitoring exacerbations. Reported patient 
characteristics  (Green et al.  2016) are outlined in Table  46.  Average patient  age  of  52.1 years is 
similar to the RAPID trial and other previously outlined clinical trials. FEV1 (% predicted) is also in line 
with the RAPID trial. 
Table 46 
Comparison of the UK registry patient population and the proposed listing 
Characteristic 
All Value 
Proposed listing 
N= 76 
Male patients 
44 (57.9) 
No restriction 
Age (years) 
52.1 (14.8) 
No restriction 
the 
Median follow up (years) 
7.2 (1.6) 
No restriction 
FEV1 (% predicted) 
45.3 (29.6) 
FEV1 <80%. 
FEV1/FVC 
34.0 (23.0) 
No restriction 
under 
(CTH) Care.
DLCO (% predicted) 
64.9 (38.4) 
No restriction 
KCO (% predicted) 
60.5 (28.3) 
No restriction 
Chronic bronchitis 
31 (40.8) 
No restriction 
1982 Aged 
Baseline density (g/l) 
46.2 (28.7) 
No restriction 
released 
Change in density/year 
-2.13 (4.08) 
No restriction 
Act  and 
Density declining 
65 (85.8) 
No restriction 
UZ density 
30.33 (26.49) 
No restriction 
been 
LZ density 
49.29 (27.58) 
No restriction 
UZ density decline/year 
-1.72 (3.03) 
Health 
No restriction 
has 
LZ density decline/year 
-1.45 (5.28)
of   
No restriction 
UZ density declining 
54 (77.1) 
Information 
No restriction 
LZ density declining 
52 (74.3) 
No restriction 
of 
SGRQ 
44.6 (31.2) 
No restriction 
Abbreviations: DLCO = Pulmonary dif using capacity for carbon monoxide, FEV1 = Forced expired volume in 1 second, FVC = forced vital 
document 
capacity, KCO = Transfer factor of carbon monoxide, LZ = lower zone, SGRQ = Saint Georges Respiratory Questionnaire, UZ = upper 
zone. 
Source: Green et al. 2016, Table 1, p. 83. 
This Freedom 
Department 
C.2.1.4 
RELATIONSHIP OF PRE-MODELLING STUDY TO THE ECONOMIC EVALUATION 
the 
Tonelli and Brantly  et al.  (2010) indicated that  there has been variation in the characteristics of 
by 
patients selected to receive AT  and discordant views on the benefit of such  treatment. The 
circumstances of use in RAPID, Dirksen, EXACTLE trials and the UK registry are largely consistent with 
the target patient population for AT in Australia. The eligibility criteria of FEV1<80% in the draft PICO 
corresponds with FEV1 of 35%–70% of the predicted normal value used in the RAPID trial. Dosing 
regimens and settings for service delivery used in the RAPID trial are the same as what would be 
used in Australian clinical practice. BSC covers a range of lifestyle and pharmacological interventions. 
The economic model compares AT plus BSC, with BSC alone, so uncertainty is present on both arms 
of the comparison and is likely to have an impact on effectiveness.  Mortality and morbidity severity 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
78 
Page 92 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
(proportions hospitalised by COPD state) are subject to sensitivity analysis to gauge how this 
uncertainty could affect the estimated ICER. 
C.3. 
SELECTION OF UTILITY VALUE ISSUES 
C.3.1 
IDENTIFICATION OF ISSUE THAT NEEDS TO BE ADDRESSED 
A1PI deficiency impacts patient quality of life. For example, Dirksen et al. (2009) reported that the 
QoL of patients at baseline in the EXACTLE study was significantly impaired, as measured by the St 
Georges’ Respiratory Questionnaire (SGRQ). Generic measures of QoL,  such as EuroQol  Group 5 
domain questionnaire (EQ-5D),  were not reported in the RAPID trial as the trial was powered to 
measure treatment effect on changes in CT-scan lung density and pulmonary function tests. Larger 
the 
numbers of patients would be required to measure outcomes using this approach. Cost-utility 
analysis requires the derivation of quality of life outcomes, as measured by instruments such as EQ-
5D, or other generic questionnaires. 
under 
(CTH) Care.
C.3.2 
FOCUSED ANALYTICAL PLAN 
The literature was reviewed to determine EQ-5D values for AATD patients suffe
Aged  ring COPD of 
1982 
differing severity. Specifically, values were sought where COPD h
released  ad been stratified by FEV1% 
Act 
predicted.  QoL  data  is derived from these sources for inclusion as utility
and   values in the economic 
model. 
been 
C.3.3 
RESULTS OF PRE-MODELLING STUDY 
has 
Health 
of 
Literature search for FEV1% Predicted Health States 
Information 
There is limited published data on AATD survival and quality of life because of the rare nature of the 
of 
disease. A literature search was conducted in EMBASE, Cochrane Library, and HTA agency websites 
including CADTH and NICE on 20 Ju
document ne 2018 to identify published quality of life analyses for AATD 
patients. The search strategy involved the search terms included in Table 47. Titles and abstracts 
Department 
were reviewed and a manual search was performed. 
This Freedom 
the 
Table 47 
Search strategy for AATD utility literature review 
by 
Search 
Terms 
1 
[AATD] OR [alpha-1 antitrypsin deficiency] OR [antitrypsin deficiency] 
2 
[AQoL] OR [Australian quality of life] OR QALY 
3 
[EQ-5D] OR [SGRQ] or [HRQL] 
4 
[SF-6D] OR [short form 6D] 
5 
[Time trade off] OR [TTO] OR [Standard gamble] 
6 
[Health utilities] OR [utility values] OR [utility scores] 
7 
[2] OR [3] OR [4] OR [5] OR [6] OR [7] 
8 
[1] AND [8] 
 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
79 
Page 93 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Table 48 
Results of AATD utility literature review 
 
EMBASE 
Other HTA 
Cochrane 
websites a 
Library 
Number of titles and abstracts reviewed after search 
53 
 
1 
TOTAL number of exclusions 
49 
 
0 
Number of AATD utility studies included 
4 
 
1 
Consolidated number of studies excluding duplicates 
 
5 
 
a HTA agencies included: NICE, CADTH. 
As expected, there were a limited number of publications reporting on studies assessing the impact 
of AATD on patient QoL. Five relevant publications were identified (Table 48). A number of reviews 
of COPD economic models have recently been conducted (Table 49). These models also assess QoL 
in relation to FEV
the 
1  severity.  This  is relevant  to AATD, even though AATD  is  related to severe 
emphysema, rather than a broader range of conditions under the COPD classification of lung 
disease. Two of these recent COPD utility reviews are also included in this section as background. 
under 
(CTH) Care.
Table 49 
Studies identified outlining utilities for AATD and COPD states 
Study 
Reference 
Utilities for AATD 
1982 Aged 
Ejiofor and 
Ejiofor & Stockley, Health status measurements in AATD. European Respiratory Journal 2015 46: PA1032; 
released 
Stockley 
DOI: 10.1183/13993003.congress-2015.PA1032 
Act  and 
2015 
Manca et al. 
Manca S, Rodriguez E, Huerta A, Torres M, Lazaro L, Curi S, Pirina P, Miravitl es M. Usefulness of the 
2014 
CAT, LCOPD, EQ-5D and COPDSS scales in under
been  standing the impact of lung disease in patients with 
alpha-1 antitrypsin deficiency. COPD. 2014 Sep;11(5):480-8. doi: 10.3109/15412555.2014.898030. 
Gøtzsche and  Gøtzsche and Johansen 2016 Intravenous alpha-1 antitrypsin augmentation therapy for treating patients 
has 
Health 
Johansen 
with alpha-1 antitrypsin deficiency and lung disease2, Cochrane Database of Systematic Reviews 
2016 
of 
Bernhard et 
Bernhard N.; Lepper P.M.; Vogelmeier C.; Seibert M.; W
Information agenpfeil S.; Bals R.; Fahndrich S. Deterioration of 
al. 2017 
quality of life is associated with the exacerbation frequency in individuals with alpha-1-antitrypsin deficiency 
of 
- Analysis from the German registry. International Journal of COPD. 12 (pp 1427-1437), 2017. Date of 
Publication: 12 May 2017. 
Carone et al.  Carone M.; Bruletti G.; Bertella E.; Balestroni G.; Gatta N.; Corda L.; Luisetti M.; Balbi B. Quality of life 
document 
2011 
evaluation in patients with alpha-1-anti-trypsin deficiency: A 3-year prospective study. European 
Respiratory Journal. Conference: European Respiratory Society Annual Congress 2011. Amsterdam 
Netherlands. Conference Publication: (var.pagi
Department ngs). 38 (SUPPL. 55) (no pagination), 2011. Date of 
This 
Publication: 01 Sep 2011. 
Freedom 
Utilities for COPD models – recent reviews 
the 
Moayeri et al.  Moayeri F, Hsueh YS, Clarke P, Hua X, Dunt D. Health State Utility Value in Chronic Obstructive 
2016 
Pulmonary D
by isease (COPD); The Challenge of Heterogeneity: A Systematic Review and Meta-Analysis. 
COPD. 2016 Jun;13(3):380-98. doi: 10.3109/15412555.2015.1092953. 
Hoogendoorn  Hoogendoorn M, Feenstra TL, Asukai Y, Briggs AH, Borg S, Dal Negro RW, Hansen RN, Jansson SA, 
et al. 2016. 
Leidl R, Risebrough N, Samyshkin Y, Wacker ME, Rutten-van Mölken MPMH Patient Heterogeneity in 
Health Economic Decision Models for Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Are Current Models 
Suitable to Evaluate Personalized Medicine? Value Health. 2016 Sep - Oct;19(6):800-810. doi: 
10.1016/j.jval.2016.04.002 
Abbreviations: AATD = alpha-1 anti-trypsin deficiency, COPD = chronic obstructive pulmonary disease. 
 
 
2 http://cochranelibrary-wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD007851.pub3/ful  
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
80 
Page 94 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Utilities for AATD 
Ejiofor and Stockley 2015 
CSL Behring presented the health-related QoL data prepared by Ejiofor and Stockley (2015) for 244 
patients not receiving AT in the UK ADAPT programme in 2014. The data records  post-
bronchodilator FEV1 and the EQ-5D utility values. Results are presented in Table 50, with the EQ-5D 
ranging from 0.51 for those with FEV1<30% predicted, to 0.79 for FEV1>50%. Limited information is 
provided about how EQ-5D values were derived, although it is evident that patients with FEV1>50 
comprised 65% of the patient population. 
s45, s47(1)(b)
the 
under 
(CTH) Care.
Aged 
released 1982 
Act  and 
been 
 
Data plots were also provided in the Ejiofor and Stockley (2015) study, where the relationships 
Health 
between EQ-5D, SGRQ and FEV
has 
1  predicted values were examined. EQ-5D data correlated  with the 
of 
results for the SGRQ (R=-0.772 p<0.001). FEV1 was considered to explain approximately 43% of the 
Information 
variation in health status as assessed by these instruments, thus factors other than FEV1 also have an 
of 
important impact on health status (Ejiofor and Stockley, 2015). 
document 
SGRQ was also measured in the RAPID trial. The small sample size appears to confound any possible 
changes in QoL  as  measured by this instrument. The authors concluded  that,  “unsurprisingly, 
Department 
findings from our s
This tudy did not show significant differences between active and placebo treatment 
Freedom 
in conventional pulmonary fu
the  nction and clinical endpoints; the study was not designed with 
sufficient power to detect such changes” (Chapman et al. 2015 p. 366). This lack of significance limits 
by 
the  QoL assessment measured in the RAPID trial  being related back to EQ-5D-SGRQ correlations 
observed by Ejiofor and Stockley (2015). 
Manca et al. 2014 
The authors aimed to assess the usefulness of different instruments to evaluate QoL in COPD 
patients with and without AATD. A total of 96 patients were included, 35 with AATD (average age 
56.5 years and mean FEV1% 48.7%) and 61 with non-AATD COPD (70.3 years and FEV1% 47%). All 
patients completed the COPD severity score (COPDSS), the EQ-5D, the Living with COPD (LCOPD) and 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
81 
Page 95 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
the COPD Assessment Test (CAT) questionnaires. Questionnaire scores were similar for non-AATD 
COPD and AATD patients. For example, the average EQ-5D index score was 0.74 for AATD and 0.72 
for  non-AATD COPD patients. In general, the correlations of scores with FEV1(%) were higher for 
AATD  patients  compared with non-AATD COPD patients. Those  with AATD were usual y younger, 
with fewer co-morbidities, and less likely to be smokers. 
Bernhard et al. 2017 
The aim of this study was to provide information about the deterioration in QoL over a maximum 
follow-up period of seven  years (median follow-up 3.33 years) in AATD patients. Data from the 
German AATD registry was mined in relation to SGRQ score,  exacerbation frequency, smoking 
history, FEV1  and DLCO  across 868 individuals with PiZZ genotypes. Average patient age was 52.6 
the 
years and average SGRQ score was 45.7. SGRQ was correlated with exacerbation frequency, FEV1, 
smoking and age.  Mean annual decrease of SGRQ score in 286 followed-up patients was 1.21 points 
per year. Worsening of SGRQ was associated with exacerbation frequency in i
under  ndividuals with PiZZ 
(CTH) Care.
AATD 
Gøtzsche and Johansen 2016 
Aged 
released 1982 
These authors reviewed the benefits and harms of AT using the Cochrane Central Register of 
Act  and 
Controlled Trials, PubMed and ClinicalTrials.gov to March 2016. Data for QoL was limited, with the 
authors only identifying two trials that reported
been  QoL using the SGRQ. The annual rate of 
exacerbations  could not be included in meta-analysis, as the distribution of the values was highly 
has 
Health 
skewed.  
Information 
of 
Carone et al. 2011 
of 
The aim of this study was to evaluate QoL in relation to AT use (25 patients) and non-AT (7 patients) 
as part of a three-year prospective
document  analysis of 32 patients (average age 54 years and FEV1 48% 
predicted). The SGRQ and EQ-5D questionnaires were administered at baseline and yearly for three 
Department 
years. After three y
This  ears, the decrease in FEV1 in the AT group was 125 ml (4%), whereas in the non-
Freedom 
AT group the decrease was 610 ml (41%), (p<0.02). SGRQ changes were significantly different. The 
the 
AT arm showed a 7.8-unit improvement, whereas in the non-AT arm QoL decreased by 7.9 units. 
by 
Changes in health status between the two groups were not significant using EQ-5D. 
Utilities for COPD models 
Only a limited number of AATD studies were identified that reported quality of life. Given the small 
number of AATD-specific studies, some recent reviews of utilities employed in COPD economic 
models are also included in this section as further background.   
Moayeri et al. 2016 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
82 
Page 96 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Moayeri and col eagues undertook a systematic review3 to estimate mean utility values for COPD 
using meta-analysis and explored the degree of heterogeneity in the utility values across a variety of 
clinical studies. Simulation-based studies were not included. The  authors  limited their analysis to 
studies using EQ-5D to estimate utility values because it is the most widely used generic measure 
across all diseases and includes dimensions of mobility, self-care, usual activities, pain and anxiety, 
which are converted to a single index using preference weights. Country-specific algorithms or tariffs 
have been generated (Dolan, 1997, Tsuchiya et al.  2002) for this weighting and a minimally 
important clinical difference for the EQ-5D Index has been estimated to be 0.074 (Walters & Brazier 
2005). 
The authors identified 32 COPD studies using EQ-5D with 49 observations. Seventeen studies 
the 
reported utility values by severity of COPD stage. Utility values are outlined in Table 51 (Taken from 
Table 3, p. 388) for studies were utilities were reported for 3, or more states. They ranged from 0.91 
for stage I to 0.41 for stage IV. GOLD stage 1 (very  mild COPD with FEV1>80% predicted) utility 
under 
values ranged from 0.73 to 0.91, while GOLD stage 4 (severe emphysema with FEV1 <
Care. 30 % 
(CTH) 
predicted) utilities ranged from 0.52 to 0.78. The average values for COPD Stages 1-2 (0.78) and 
Stages 3-4 (0.67) are similar to that for AATD-specific COPD reported by Ejiofor and Stockley, (2015) 
1982 Aged 
for Stages 1-2 of 0.79 and more than 0.59 for Stages 3-4. Results of the Fourth and Fifth Korea 
released 
National Health and Nutrition Examination Survey reported by Kim et al. (2014) skew COPD results 
Act  and 
for Stages 3-4. Average utilities are similar for most stages despite COPD relating to more conditions 
than emphysema. Manca et al. 2014 reported QoL m
been  easurement instrument4 scores for AATD and 
non-AATD COPD patients to be similar.  
has 
Health 
Table 51 
Selected EQ-5D values stratified by GOLD (FEV
of 1%) states from Moayeri et al. 2016 
Information 
Study 
Staging  Scores 
Method 
of 
I 0.786 
This 2011 study included a cross-sectional survey of 678 COPD patients in China 
Wu et al. 
GOLD 
II 0.734 
using the EQ-5D questionnaire. The authors found that age, gender and disease 
2015  
Stage 
III 0.691 
severity were significantly associated with quality of life after taking other covariates 
document 
IV 0.655 
into consideration. 
I 0.83 
This 
Department 
Kim et al.  GOLD 
II 0.88 
The E
Freedom  Q-5D and Clinical COPD questionnaires were completed by 200 Korean 
2014 
Stage 
III 0.81 
patients with COPD in one tertiary hospital. 
the 
IV 0.60 
by 
I 0.906 
The Fourth and Fifth Korea National Health and Nutrition Examination Survey was 
Kim et al.  GOLD 
II 0.912 
used which included 20,261 adults above 40 years. Mean utility of COPD patients 
20145 
Stage 
III 0.857 
was 0.906(SE 0.004) compared to 0.922(SE 0.001) in the non-COPD control 
IV 0.780 
group. 
 
3 MEDLINE, EMBASE, Web of Science, CINAHL, ProQuest, Cochrane Library, Health Technology Assessment Database, International Society 
for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR) and Google Scholar 
4 COPD severity score (COPDSS), the EuroQoL 5-Dimensions (EQ-5D), the Living with COPD (LCOPD) and the COPD Assessment Test (CAT) 
questionnaire 
5 Kim ES, Lee BJ, Lee GW, Jung AR, Hwang HS. Health status in adult patients with COPD in Korea. Value Health 2014; 17(7):A779–A780 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
83 
Page 97 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Study 
Staging  Scores 
Method 
I 0.82 
EQ-5D questionnaires were implemented in three indacaterol phase II  clinical trials 
Asukai et  GOLD 
II 0.801 
at baseline, and weeks 12 and 26 (end of the studies). The EQ-5D questionnaire 
al. 2012 
Stage 
III 0.774 
was completed at the same time as pre-bronchodilator FEV1 assessment. Around 
IV 0.743 
11,000 EQ-5D questionnaires were pooled and analysed. 
Mild 0.84; 
Fletcheret 
Moderate 
2426 participants aged 45-67 were recruited to a multi-country study (Brazil, China, 
al. 2011 
BTS 
0.58; 
Germany, Turkey, US, UK) and cross-sectional survey undertaken. Two thirds of 
Severe 0.41  patients had either moderate or severe COPD. 
I 0.73 
Pickard et  GOLD 
II 0.59 
120 hospitalised COPD patients self-completed EQ-5D and SF-36 surveys and the 
al. 2011 
Stage 
III 0.63 
disease-specific SGRQ. EQ-5D were transformed using UK tarif s. 
IV 0.63 
II 0.752 
The study collected QoL data as part of the TORCH (Towards a Revolution in 
the 
Starkie et  GOLD 
COPD Health) trial. SGRQ and EQ-5D surveys were implemented at baseline and 
al. 2011 
Stage 
III 0.708 
every 24 weeks for 3 years. The study included 6112 participants (4236 completed 
IV 0.672 
EQ-5D surveys). 
I 0.68-0.77 
under 
Punekar 
(CTH) Care.
et al. 
GOLD 
II 0.68-0.72  This cross sectional multi-country (five EU countries and USA) survey included 
2007 
Stage 
III 0.62-0.64  2703 patients and their clinicians (1381 in primary and 1322 in specialty care). 
IV 0.655 
1982 Aged 
Rutten 
GOLD 
QoL was measured using EQ-5D visual analogue scale (VAS) scores, EQ-5D utility 
released 
van 
Stage 
II 0.787 
scores, and SGRQ from patients in a 4-year Tiotropium trial. 1,235 patients 
Moleken 
Act 
UK 
III 0.75 
participated from 13 countries. The authors noted EQ-5D VAS and utility scores 
and 
et al. 
dif ered significantly among patients in GOLD stages 2, 3, and 4, also after 
value 
IV 0.647 
2006 
correction for age, sex, smoking, body mass index (BMI), and comorbidity (p < 
set 
0.001). 
been 
I 0.84 
Health 
Stahl et 
GOLD 
II 0.73 
174 COPD patients from Sweden self-completed Short Form 36 (SF-36), SGRQ, 
has 
al. 2003 
Stage 
EQ-5D, Health States-COPD (HS-COPD), and Work Productivity and Activity 
III 0.74 
of 
Impairment Questionnaire for COPD (WPAI-COPD) questionnaires. 
IV 0.52 
Information 
I 0.8971 
of 
Borg et 
GOLD 
I  0.7551 
The study used a cost-of-il ness study in northern Sweden and expert derived from 
al. (2005)  Stage 
III 0.7481 
a study of asthma in the UK. 
document 
IV 0.5493 
Abbreviations: BMI = body mass index, COPD = Chronic Obstructive Pulmonary Disease, EQ-5D = euroqol group 5 domain 
questionnaire, FEV1 = Forced expired volume in 1 second, GOLD = global initiative for chronic obstructive lung disease, QoL = quality of 
Department 
life, SGRQ = Saint Georges
This   Respiratory Questionnaire, VAS = visual analogue scale. 
Freedom 
 
Many of the identified COPD
the  simulation models described in the economic model background 
section of this report include utility values from a number of key trials. A selection of these models is 
by 
summarised in Table  52. Many of the economic models were developed as part of evaluations 
associated with the trial. Most models estimate utility by FEV1-defined COPD states under stable 
disease and also during exacerbation. For example, in the Asukai Markov model, the indacaterol 
phase II  clinical trial program collected EQ-5D data during selected patient visits.6This data was 
mapped back to FEV1  mild  to  severe categories, with mild being assigned 0.82, moderate 0.80, 
 
6 Whenever an EQ-5D questionnaire was completed at a time for which a pre-bronchodilator FEV1 value was available 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
84 
Page 98 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
severe 0.77 and very severe 0.74. No utility data were available from the trials to describe an 
exacerbation and therefore these values were based on the literature. 
Table 52 
Selected utility values from COPD models outlined by Hoogendoorn et al. 2017 
Study 
Utilities during  Values 
Utilities during 
Values 
Study Design, age 
Stable disease 
exacerbations 
specified by 
specified by 
EQ-5D was completed at a 
time for which a pre-
bronchodilator FEV1 value 
Non-severe 
Asukai 
Mild 0.82 
was available, EQ-5D score 
exacerbation 
Markov 
Moderate 0.80 
Exacerbation 
-0.01 
was labelled as describing 
Price et al.  FEV1% pred 
Severe 0.77 
severity 
the corresponding disease 
the 
2011 
Severe exacerbation 
Very severe 0.74 
-0.08 
severity. No utility data were 
available from the trials to 
describe an exacerbation 
under 
(CTH) Care.
QALY weights at 
COPD I 0.8971 
exacerbations were 
Exacerbation 
Mild U x 0.95 
Borg et al. 
COPD IIA 0.7551 
expressed as
Aged   a fraction of 
1982 
2004 
FEV1% pred 
COPD IIB 0.7481  severity, FEV1% 
Moderate U x 0.85  the exacerbation-free weight 
released 
COPD III 0.5493  pred* 
Severe U x 0.3 
Act 
by COPD severity 
and 
EQ-5D utility weights were 
been 
specified by COPD severity 
Health 
from Borg et al. 2004. 
has 
Mild 0.8971 
O’Reilley et al. presented 
of 
Hoogendoorn 
Moderate 0.7551  Exacerbation 
utility values at admission 
Information 
et al. 2011  FEV1% pred 
Severe 0.7481 
Very Severe 
severity 
n/a 
and discharge for a COPD 
of 
0.5493 
hospitalization based on the 
UK for severe exaberations 
document 
and Goosens for moderate. 
Department 
-0.12 for 1 month 
This Freedom 
(moderate 
Selected subgroup analyses 
Sever
the  e COPD 
exacerbation of 0.01)  for patients with at least two 
Samyshkin et 
0.751 
Exacerbation 
and 0.504 
al. 2014 
FEV1% pred 
COPD exacerbations in the 
by  Very severe  severity 
(representing a loss 
0.657 
of QALY per severe  previous year. 
exacerbation of 
0.042) 
Abbreviations: COPD = Chronic Obstructive Pulmonary Disease, EQ-5D = euroqol group 5 domain questionnaire, FEV1 = Forced 
expired volume in 1 second, *pred = predicted QALY = quality-adjusted life year, UK = United Kingdom. 
 
The Borg et al. (2004) model took a similar approach. Results of a EQ-5D quality-of-life questionnaire 
from a cost-of-illness study were used for quality-adjusted life-years (QALY) weights.  Hoogendoorn 
et al.  (2011) used the same approach, with the annual number of QALYs being calculated as the 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
85 
Page 99 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
annual number of life years using Q-5D utility weights specified by COPD severity (Borg et al. 2004). 
For each exacerbation a decrement in utility weights was applied. 
Samyshkin et al. (2014) also employed health-related utilities for stable disease and exacerbations in 
their model. The severe COPD and very severe COPD states were associated with utility values of 
0.751 and 0.657, respectively. Hospital-treated exacerbations and community-treated exacerbations 
were translated into loss of QALY per an event of exacerbation. Hoogendoorn et al. (2017) noted 
COPD models employ differing utility values to similar COPD stages and utility decrements assigned 
to exacerbations. For instance, the reported average utility values for stage II COPD range from 
0.579 (Fletcher et al.  2011) to 0.929 (Rutten et al.  2009). Different methods of utility elicitation 
measures were thought to explain this variability. 
the 
Stage 1-2 and 3-4 COPD stage utility values appear to be broadly aligned in many of the AATD and 
COPD studies listed in this review. Hesselink et al. 2006 reported that changes in FEV1% predicted 
weakly correlated with utility changes during a two-year follow-up of COPD pa
under  tients, implying that 
(CTH) Care.
clinical measures such as FEV1% predicted provide limited information about health condition and 
are not well correlated with health status of COPD patients. The updated 2014 GOLD report suggests 
that progression and severity is best measured by a combined COP
1982 D assessm
Aged  ent,  including 
spirometric test, risk of exacerbations and COPD Assessment 
released  Test (CAT) or COPD Control 
Act  and 
Questionnaire (CCQ). 
been 
The SGRQ is a QoL measurement tool that captures three health domains of symptoms, activity and 
impact on daily life. As part of the TORCH (Towards a Revolution in COPD Health) trial the SGRQ and 
has 
Health 
EQ-5D were measured every 24 weeks for three years. Around 18,505 observations included EQ-5D 
of 
index and SGRQ scores. A simple algorithm was develope
Information d to transform SGRQ into EQ-5D values. 
The SGRQ was administered as part of the RAPID trial, however, no differences were found in SGRQ 
of 
between treatment arms possibly due to limited patient numbers. Estimation of EQ-5D differences 
from SGRQ results in RAPID is therefo
document  re not possible, however, difference in utilities between AT and 
BSC arms are unlikely to be substantial, given RAPID’s SGRQ findings. 
This Freedom 
Department 
Utilities for Lung Transplantation Health State 
the 
A literature search to identify published QoL analyses associated with lung transplant was conducted 
by 
on 20 June 2018 in EMBASE, Cochrane Library, and HTA agency websites including CADTH and and 
NICE. The search strategy involved the search terms  included in Table  47,  except that  AATD was 
substituted by lung transplant and lung transplantation. Titles and abstracts were reviewed and a 
manual search was performed. A total of 59 titles were identified, with six being deemed as relevant 
(see Table 53). 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
86 
Page 100 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Table 53 
Utilities for lung transplantation 
Study   
Reference 
Utilities for lung transplant 
TenVergert et al. 
TenVergert EM, Essink-Bot ML, Geertsma A, van Enckevort PJ, de Boer WJ, van der BW. The effect 
1998 
of lung transplantation on health-related quality of life: a longitudinal study. Chest 1998; 113: 358–364 
van Den Berg et 
van Den Berg JW, Geertsma A, van Der BIJ, et al. Bronchiolitis obliterans syndrome after lung 
al. 2000 
transplantation and health-related quality of life. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1937–1941 
Groen et al. 2004  AC, McGuire, A, Rogers, CA & Murday, AJ, 2004. Cost-Effectiveness of Lung Transplantation in 
Relation to Type of End-Stage Pulmonary Disease. American Journal of Transplantation, 4(7), pp. 
1155-62. 
Anyanwu et al. 
Anyanwu, AC, McGuire, A, Rogers, CA & Murday, AJ, 2001. Assessment of quality of life in lung 
2001 
transplantation using a simple generic tool. Thorax, Volume 56, pp. 218-22. 
Singer et al. 2009  Singer L.G.; Chowdhury N.; Chaparro C.; Hutcheon M.A. 2009. Post-lung transplant health-related 
the 
quality of life: Perception and reality, Journal of Heart and Lung Transplantation. Conference: 29th 
Annual Meeting and Scientific Sessions of the International Society for Heart and Lung 
Transplantation. Paris France. Conference Publication: (var.pagings). 28 (2 SUPPL. 1) (pp S127), 
2009 
under 
Singer et al. 2015  Singer L.G.; Chowdhury N.A.; Faughnan M.E.; Granton J.; Keshavjee S.; Marras T.K.; Tullis D.
Care.E.; 
(CTH) 
Waddell T.K.; Tomlinson G.2015, Ef ects of recipient age and diagnosis on health-related quality-of-life 
benefit of lung transplantation, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 192 (8) (pp 
965-973), 2015. 
1982 Aged 
 
TenVergert et al. 1998 
released 
Act  and 
The aim of this study was to assess the change in health-related quality of life (HRQL) among 24 
been 
Dutch lung transplant patients before and after transplantation to treat emphysema. Patients self-
completed questionnaires7 before transplantation, and at 1, 4, 7, 13, and 19 months after 
has 
Health 
transplantation. Transplantation improved mobility, energy and depression. This benefit was 
of 
maintained for 19 months post-transplantation. Bronchiolitis obliterans (BOS) was highlighted as the 
Information 
most frequent cause of late morbidity in lung transplant recipients. Of the 24 patients included in 
of 
the present study, six patients developed BOS within 19 months. 
document 
Singer et al. 2009 
Department 
These authors calc
This ulated the difference between mean pre-transplant and post-transplant utilities 
Freedom 
across 252 patients, for both
the  Standard Gamble (SG) and Visual Analogue Scores (VAS). Utility 
improved with transplant, even for those with BOS. The mean SG utility pre-transplant was 0.4, 
by 
which increased to 0.88 without BOS and 0.75 with BOS. VAS pre-transplant was 36 and increased to 
77 without BOS and 63 with BOS. The authors concluded that lung transplantation significantly 
improves utility, even with BOS. 
van Den Berg et al. 2000 
 
7 Nottingham health profile (NHP), the State-trait Anxiety Inventory, the Self-Rating Depression Scale-Zung, the Karnofsky Performance 
index, the index of wel -being, and activities of daily living (ADL) 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
87 
Page 101 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
The aim of the study was to assess the relationship between health-related  QoL  and BOS in the 
Groningen Lung Transplant Program. The study involved cross-sectional comparison of those with 
and without BOS, and a longitudinal analysis of 22 patients. It that found lung transplant patients 
with BOS had lower QoL, which persisted for two to three years post-transplantation. 
Singer et al. 2015 
QoL was assessed on 430 patients using the SGRQ, EQ-5D, SG, VAS and 36-Item Short-Form Health 
Survey (SF-36). Transplantation conferred large improvements across all instruments. The SGRQ 
decreased 247 units, EQ-5D improved by 0.27, SG by 0.48, and VAS by 44. Age was not associated 
with significant differences in QoL benefits. 
the 
Groen et al. 2004 
QoL data was sourced from the Dutch lung transplantation program between 1991 and 1995 using 
under 
EuroQol questionnaires taken every three months for patients on the transplant waiting list,
Care. along 
(CTH) 
with one, four and seven months post-transplantation, and then every six months. For those on the 
waiting list,  average utility values of 0.55 during the first six  months, 0.50 between six  and  nine 
1982 Aged 
months, 0.45 between nine  and 12 months, and 0.40 after one  year. Post-transplantation mean 
released 
utility values ranged from 0.69 at one month post-transplantation to 0.83-0.85 at three-12 months 
Act  and 
after transplantation. Utility increased to 0.91 in the following year.  
been 
Anwanyu et al. 2001 
has 
Health 
The authors calculated utility scores in a cross-sectional sample of 87 patients waiting for 
of 
transplantation and 255 lung transplant recipients in the UK
Information . Mean patient age was 39 years, with 28 
single lung transplants, 24 bilateral and
of  34 heart-lung transplants. Utility was measured using a self-
completed EQ-5D questionnaire. The mean utility value of patients on the waiting list was 0.31. 
Average utility values for recipients 
document three years post-transplantation were 0.61 for single, 0.82 for 
bilateral, and 0.87 for heart-lung transplants. These values are higher than at 0-6-months post-
Department 
transplant, where 0
This  .69 for single, 0.75 for bilateral, and 0.67 for heart-lung transplants were 
Freedom 
reported. 
the 
by 
C.3. 4. RELATIONSHIP OF PRE-MODELLING STUDY TO THE ECONOMIC EVALUATION 
Utilities for FEV1 Health States 
Both AATD and non-AATD COPD patients have taken part in studies where QoL has been elicited 
using a range of methods including SGRQ, SF-36, EQ-5D, SG, and VAS. Utility data is only available by 
FEV1% predicted values from the UK registry for AATD patients provided in the Ejiofor and Stockley 
(2015) study. QoL assessment is problematic as there was weak FEV1 and EQ-5D-SGRQ correlation 
observed by Ejiofor and Stockley (2015). The COPD literature also noted that FEV1 was a relatively 
poor indicator of QoL, and composite instruments such as CAT or SQRQ tools should be combined 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
88 
Page 102 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
with  spirometry to assess QoL. The RAPID trial implemented SQRQ, however, no significant 
differences between treatment arms were found. 
Given the paucity of available data and limited accuracy of mapping EQ-5D by FEV1 predicted, utility 
values are assigned for patients with FEV1 above and below 50% predicted. GOLD Stages 1-2 EQ-5D 
utilities averaged around 0.7-0.9 among the reviewed COPD studies and 0.5-0.8 for GOLD Stages 3-4. 
Similar averages were evident in Ejiofor and Stockley (2015) for COPD patients with AATD and are 
used in the economic mode. Table 54 presents the health state utility values applied in Section D 
cost-effectiveness model.  
The Ejiofor and Stockley (2015) average of 0.79 for FEV>50% predicted and 0.59 for patients with 
FEV<50% are used. This approach does not attempt to include disutility associated with exacerbation 
the 
frequency. Given this uncertainty, sensitivity analysis is undertaken in the concluding part of Section 
D to understand the sensitivity of ICER results to changes in utility/FEV1 assumptions. It is evident 
that model results are relatively robust, and that much of the economic b
under  enefit is driven by 
(CTH) Care.
increases in life expectancy associated with AT. 
Table 54 
Summary of utility inputs for the Section D cost-effectiveness mode 
1982 Aged 
Health state 
Utility 
Nature of 
Source 
Alternative 
Source 
released 
estimate 
estimates of 
Act  and utility value 
been 
FEV1 ≥50% predicted (all 
0.79 
EQ-5D data 
Mean utility 
+/- 5% 
Sensitivity 
rates of lung density decline) 
score based on 
analysis 
UK Registry 
has 
Health 
data (Ejiofor 
of   
 
FEV1 <50% predicted (all 
0.59 
EQ-5D data 
Mean utility 
+/- 5% 
Sensitivity 
Information   
rates of lung density decline) 
score based on 
analysis 
UK Registry 
of 
data (Ejiofor 
  
First year of lung transplant 
0.74 
EuroQoL data 
Mean EuroQoL  +/- 5% 
Sensitivity 
 
document 
score (mos 0-
analysis 
18), Anwanyu 
2001 
This 
Department 
Subsequent years following 
0.77 
Freedom 
EuroQoL data 
Mean EuroQoL  +/- 5% 
Sensitivity 
lung transplant 
score (mos 19-
analysis 
the 
36+ months), 
Anwanyu 2001 
by 
Abbreviations: EQ-5D = euroqol group 5 domain questionnaire, FEV1 = Forced expired volume in 1 second, NR = not reported. 
Utilities for Lung transplant 
Lung transplant utility results reported by Groen et al. (2004) and Anyanwu et al. (2001) indicate that 
utility increases substantially after transplantation. The data from Anyanwu et al. (2001) are used in 
the base case (provided in Table 54), as limited detail is provided about the small sample of patients 
used in the Groen et al. (2004) study. Average utilities for single, double and heart-lung (from Table 
2, p. 413) of 0.74 for 0-18 months and 0.77 for 19-36 months+ are included.  Utility values were 
shown to be age insensitive by Singer et al. (2015). The incidence of BOS appeared to be a key driver 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
89 
Page 103 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
of estimated utility. The values are subject to sensitivity analysis to ascertain the robustness of 
results to transplant QoL assumptions. 
C.4. 
EXTRAPOLATION TRANSLATION ISSUES 
C.4.1 
IDENTIFICATION OF ISSUE THAT NEEDS TO BE ADDRESSED 
This pre-modelling study addresses the method for extrapolating data from the four-year RAPID trial 
period as an input into the lifetime economic evaluation. This includes transition probabilities 
between FEV1 and CT-scan lung density states, and survival. 
C.4.2 
FOCUSED ANALYTICAL PLAN 
the 
Patient transition between health states in the RAPID trial are used for the first four years of the 
model timeframe for AT and for two years for BSC, as the RAPID-OLE extension was confined to the 
AT arm. Discussions with clinical experts indicate that AATD patients stabilise a
under  fter four years. It is 
(CTH) Care.
assumed that after the first four years of the modelling timeframe, patients will remain on either no 
decline, slow or rapid decline CT-scan lung density pathways over the 26-year lifetime projection. 
Parametric survival models are fitted to UK registry data to project survival for p
Aged atients in each 
1982 
health state from Year five over the lifetime projection. 
released 
Act  and 
C.4.3 
RESULTS OF PRE-MODELLING STUDY 
been 
Transition between FEV1 and lung density decline states 
has 
Health 
s45, s47(1)(b)
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
90 
Page 104 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
s45, s47(1)(b)
 
 
 
 
 
 The average decline in FEV1% predicted 
for 406 A1PI deficiency patients was 1.45% per year in the UK registry (Stockley 2015).  
s45, s47(1)(b)
the 
under 
(CTH) Care.
1982 Aged 
A slower rate of progression is possible for patients using AT. s45, s47(1)(b)
 
released 
Act  and 
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
Survival 
Survival estimates in the RAPID trial
document  are the primary clinical inputs in the economic evaluation and 
the basis from which extrapolation occurs. Annual mortalities on the BSC and AT arms of the RAPID 
Department 
and RAPID-OLE  stu
This  dies were used for the first two and four years of the model, respectively. 
Freedom 
Extrapolation of survival after two and four years for the BSC and AT arms was required to estimate 
the 
the proportion of patients in each health state across the time horizon of the model. 
by 
s45, s47(1)(b)
. A number of studies have shown FEV1 to be an 
important predictor of survival in patients with emphysema.  Two-year mortality increases 
exponential y once FEV1  falls below one-third of predicted,  at  which  point two-year mortality 
reaches 50% in patients with FEV1 of 15% of predicted (Seersholm et al. 1994). Annual probabilities 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
91 
Page 105 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
of survival derived from parametric model extrapolations were assumed to be the same for each 
health state regardless of treatment arm. 
FEV1 >50 survival 
Green et al.  (2016) presented AATD patient subgroup survival analyses based on FEV1  which 
“showed an apparent separation of curves on Kaplan Meier plots suggesting that there may be an 
effect on mortality in the patients with a presentation FEV1>30% predicted. The analysis was not 
statistically significant presumably due to inadequate power- as the number of deaths per group was 
low” (ibid, p. 86). s45, s47(1)(b)
 
the 
under 
(CTH) Care.
Aged 
released 1982 
Act  and 
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
92 
Page 106 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Table 55 
Goodness of fit and parameters for FEV 1 >50 survival models 
Parametric model 
AIC 
Shape 
Scale 
Other 
(meanlog) (mu) 
(sdlog) (sigma) 
(Q) 
Weibull 
88.76 
2.5700 
15.5650 
 
Exponential 
93.68 
0.02776 
 
 
Lognormal 
90.89 
2.865 
0.848 
 
Generalised gamma 
90.21 
2.73E+00 
1.56E-01 
2.61E+00 
Gompertz 
86.84 
3.98E-01 
2.69E-03 
 
Log-logistic 
89.30 
2.681 
14.652 
 
Abbreviations: AIC = Akaike’s information criteria. 
FEV1 <50 no decline 
the 
The Weibull survival function corresponds to a mortality rate that increases with time. The 
mathematical properties of this distribution matches the underlying scientific assumptions, as the 
decline is not as rapid as that for the Gompertz model and doesn’t appear to ha
under ve the large right 
(CTH) Care.
hand tail of the exponential model. By 10 years of follow-up, cumulative survival is about 55%, so a 
large proportion of the patients in the group have succumbed to AATD. An illustration of the fit of 
the models compared with digitised survival data is presented in Figure 17. Aged 
released 1982 
s45, s47(1)(b)
Act  and 
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
A summary of the goodness-of-fit statistics (Akaike’s Information Criteria—AIC) reported for each of 
the distributions is presented in Table 56. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
93 
Page 107 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Table 56 
Goodness of fit and parameters for FEV 1 <50 no decline survival models 
Parametric model 
AIC 
Shape 
Scale 
Other 
(meanlog) (mu) 
(sdlog) (sigma) 
(Q) 
Weibull 
17.82 
3.6440 
11.6210 
 
Exponential 
18.31 
0.046 
 
 
Lognormal 
17.86 
2.389 
0.457 
 
Generalised gamma 
19.86 
2.39E+00 
4.54E-01 
2.43E-02 
Gompertz 
17.83 
4.79E-01 
2.45E-03 
 
Log-logistic 
17.94 
3.89 
10.85 
 
Abbreviations: AIC = Akaike’s information criteria. 
FEV1 <50 slow decline 
the 
An illustration of the fit of the models compared with digitised survival data is presented in Figure 
18, using analysis provided by s47G
 (2017). 
s45, s47(1)(b)
under 
(CTH) Care.
Aged 
released 1982 
Act  and 
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
s45, s47(1)(b)
 
 As for other 
survival extrapolations, sensitivity analysis provided at the end of Section D includes use of all of the 
models to gauge sensitivity of the estimated ICER to the parametric model. 
 
 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
94 
Page 108 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
s45, s47(1)(b)
FEV<50 rapid decline 
the 
Dawkins et al.  (2009) provided Kaplan-Meier plots of cumulative hazard for mortality across nine 
years of follow-up for the UK AATD registry. When categorised by FEV1% predicted, “the group with 
severe impairment had increased mortality (pZ<0.001) compared with the mild group and there was 
under 
a direct relationship between severity and mortality. Cox regression analyses indicat
(CTH) ed that
Care. these 
relationships remained when corrected for age.” (ibid, p. 1540). s45, s47(1)(b)
 
Aged 
released 1982 
Act  and 
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
95 
Page 109 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
s45
the 
under 
(CTH) Care.
C.4. 4 
RELATIONSHIP OF PRE-MODELLING STUDY TO THE ECONOMIC EVALUATION 
Aged 
released 1982 
Patient data from the four years of RAPID/RAPID-OLE are used to model AT transition during the trial 
Act  and 
period, and two years for BSC. A stepped analysis is included, where benefits are extrapolated from 
Year  four  for 26 years (30-year total model projection) to reflect a patient lifetime. Patients are 
been 
assumed to stay on no decline, slow and rapid decline tracks for the remaining 26 years of the 
projection. Annual mortality during the 
has RAPID  trial  is used fo
Health r the trial period, after which 
extrapolation of survival is undertaken using parametric
of   models fitted to the UK registry data using 
Information 
the analysis by CSL Behring (2017). For consistency, the Gompertz model was used for all health 
of 
states, as this model had the best fit across most sub-populations. Different models are included in 
sensitivity analyses. document 
C.5   
RELATIONSHIP OF EACH PRE-MODELLING STUDY TO THE ECONOMIC EVALUATION 
This Freedom 
Department 
Section C included three pre-modelling studies addressing issues related to applicability and 
the 
extrapolation, which have implications for the economic model presented in Section D. A summary 
by 
of the results and implications is provided in Table 59. 
Table 59 
Summary of results of pre-modelling studies and their uses in the economic evaluation 
Section 
Pre-model ing 
Results used in 
Cross-
Results used in 
Cross-
study 
Section  D 
reference  sensitivity analyses  reference 
Applicability of the 
The population described in 
trial-based evidence 
Section B is the same as 
Section 
to the proposed 
Study C.2 
that used in the economic 
D.2. 
NA 
NA 
MBS population 
model. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
96 
Page 110 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
FEV1 stratified utilities were 
Selection of utilities 
Study C.3 
taken from the UK registry 
Section 
and applied health states 
D.4. 1. 
 
 
with FEV1<50 and FEV1>50 
Extrapolation of trial-
Extrapolation from 4-year 
Section 
based evidence 
Study C.4 
trial period for 30 years in a 
stepped analysis. 
D.4.1. 
NA 
NA 
Abbreviations: FEV1 = forced expiratory volume in 1 second, MBS = Medicare Benefits Schedule, NA = not applicable. 
the 
under 
(CTH) Care.
Aged 
released 1982 
Act  and 
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
97 
Page 111 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
SECTION D 
ECONOMIC EVALUATION 
D.1. 
OVERVIEW 
A1PI  maintenance therapy has the aim of slowing the progression of  emphysema in adults with 
AATD (A1PI<11μM). An economic evaluation has been undertaken in this assessment using a cost-
utility approach. The model estimates cost per year of life and cost per QALY as an incremental cost-
effectiveness ratio (ICER). The model compares A1PI  AT  with optimal pharmacologic and non-
pharmacologic treatment (BSC), compared to BSC alone. Lung transplantation is not included as a 
comparator, however, it is included in the clinical pathway for each arm of the model. A proportion 
the 
of patients who reach FEV1<50 with rapid or slow decline CT-measured lung density are assumed to 
receive lung transplantation.   
under 
Results of the economic model are presented in two steps. The first step outlines cost-effectiv
Care. eness 
(CTH) 
results for the trial period of four years. This length of follow-up reflects maximum follow-up of the 
RAPID trial (Chapman et al. 2015) and the open-label extension study (RAPID-OLE) (McElvaney et al. 
1982 Aged 
2017) trials. An average hypothetical cohort of 1,000 patients progresses between FEV1% and CT-
released 
measured lung density decline states based on results of the trial within a cohort-based semi-
Act  and 
Markov model. Mortality data were taken from the RAPID-OLE and RAPID studies for the first two 
and four years, respectively (McElvaney et al. 2017); (
been Chapman et al. 2015).  
Health 
The efficacy benefit associated with treatm
has ent that leads to improvements in patient morbidity are 
captured in the model using RAPID trial data, with th
of  e primary analysis being expressed as the 
Information 
incremental cost per additional QALY gained. Resource use is attached to each state using proposed 
of 
A1PI maintenance therapy product costs and MBS item costs. Australian Refined Diagnosis Related 
Groups (AR-DRG) costs are applied to the frequency of GP and hospital presentations for UK COPD 
document 
patients of differing severity (Thomas et al. 2014) to estimate AATD disease management costs. 
Department 
The second step inv
This  olves extrapolating RAPID transition data over an additional 26 years (lifetime). It 
Freedom 
was assumed that transitions between health states with varying rates of lung density decline 
the 
occurred during the follow-up of the RAPID and RAPID-OLE studies and that patients stayed on no, 
by 
slow or rapid decline tracks for the remaining 26 years. Mortality  data for the remainder of the 
model’s lifelong time-horizon were based on observations from 10 years of followed-up patients in 
the UK AATD registry. A number of parametric models were fitted to the UK registry data to 
extrapolate observational data for the lifetime projection. A range of sensitivity analyses were 
undertaken to test the robustness of the results of the modelled economic evaluation. This includes 
changes in baseline distributions of individuals with emphysema or COPD stratified according to 
airflow obstruction, being mild, moderate, or severe. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
98 
Page 112 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
D.2. 
POPULATIONS AND SETTINGS 
D.2.1. 
POPULATION 
The modelled patient population is aligned with the proposed listing. Patient-level data was derived 
from the RAPID trial with eligible patients having AATD (A1PI<11μM), FEV1 of 35%–70% (predicted) 
and being non-smokers. The PICO notes patient eligibility as being ex- or never-smoking individuals 
with severe A1PI deficiency (serum levels ≤11 μM) and emphysema with FEV1 <80%. The inclusion 
criteria for the RAPID trial largely corresponds with the listing PICO, although a FEV1 of 35%–70% 
(predicted) was included in the RAPID trial  compared to FEV1  <80% for the proposed listing (See 
Table 60). 
the 
Table 60 
Comparison between eligibility criteria in the RAPID study and circumstances of use 
Characteristic 
RAPID Study 
Proposed listing 
under 
(CTH) Care.
Inclusion criteria 
Severe A1PI deficiency (serum  concentration  A1PI deficiency (serum levels ≤11 μM) and 
<11μM) with a FEV1 of 35–70%  (predicted). 
emphysema with FEV1 <80%. 
Aged over 65 years; 
1982 Aged 
Smoked tobacco within 6 months  before 
released 
Exclusion criteria 
recruitment; 
Smokers (only ex- or never-smoking individuals 
Act  and 
Waiting list or previous lung  transplantation, 
eligible) 
lobectomy, or lung volume-reduction surgery; or 
been 
selective IgA deficiency. 
Dose regimen 
Intravenously 60mg/kg 
Intravenously 60mg/kg 
has 
Health 
Treatment 
of 
frequency/duration 
Once per week up to 48 months 
Once per week 
Information 
Abbreviations = A1PI = alpha-1 proteinase inhibitor, FEV1 = forced expiratory volume in 1 second, μM = micromolar. 
 
of 
Baseline patient data from the RAPID trial informs cohort age and disease severity at entry into the 
model, whilst a post-hoc analysis of Individual Participant Data (IPD) was performed by CSL Behring 
document 
(2017) to produce transition matrices informing health state transitions over the trial period. Trial 
data are available to four years, after which the av
Department  ailable within-trial data are extrapolated over a 
This Freedom 
lifetime (further 26 years). 
the 
The distribution of patients across health states at the beginning of the model (Table 61) was based 
by 
on the first year BSC patient profile from the RAPID study (Table 6; Table 7). s45, s47(1)(b)
 
 
. Based on the RAPID data, 
the baseline age was assumed to be 53 years. This variable is relevant to length of the lifetime 
projection and has no impact on the treatment effectiveness or natural history of the disease in the 
model. 
 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
99 
Page 113 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Table 61 
Baseline disease severity – RAPID population; baseline disease severity in the model 
Baseline FEV1 and lung density 
 
AT 
BSC 
BSC 
decline 
N= 85 (death 2) 
(%) 
RAPID 
 
 
 
 
FEV1>50 no decline 
N (%) 
Not reported 
6 
7% 
FEV1>50 slow decline 
N (%) 
Not reported 
11 
13% 
FEV1>50 rapid decline 
N (%) 
Not reported 
17 
20% 
FEV1<50 no decline 
N (%) 
Not reported 
7 
8% 
FEV1<50 slow decline 
N (%) 
Not reported 
29 
34% 
FEV1<50 rapid decline 
N (%) 
Not reported 
15 
18% 
Model ed population 
 
 
 
 
FEV1>50 no decline (%) 
(%) 
BSC from RAPID 
  7% 
the 
FEV1>50 slow decline (%) 
(%) 
BSC from RAPID 
  13% 
FEV1>50 rapid decline (%) 
(%) 
BSC from RAPID 
  20% 
FEV1<50 no decline (%) 
(%) 
BSC from RAPID 
  8% 
under 
FEV
Care.
1<50 slow decline (%) 
(%) 
BSC from RAPID 
  34% 
(CTH) 
FEV1<50 rapid decline (%) 
(%) 
BSC from RAPID 
  18% 
Abbreviations: BSC = best supportive care, FEV1= forced expiratory volume in 1 second. 
 
1982 Aged 
Survival models were derived from UK registry populations.  The  RAPID and UK registry  populations 
released 
appear  to  have  similar  characteristics. The average patient age in the UK was 52 years, with males 
Act  and 
comprising 58% of the population (Green et al. 2016). FEV1 (% predicted) was 45.3%, which is slightly 
lower than that reported for baseline patients in 
been the RAPID trial of 47.4% and 47.2% for the 
intervention and comparator arms, respectively. Baseline density (g/l) in the UK registry was 46.2, 
has 
Health 
compared to 45·5 and 48·9 on each of the RAPID arms.   
Information 
of 
D.2.2. 
SETTINGS 
of 
The economic model assumes an Australian health care setting, with the modelled population 
representing adults with documented severe A1PI deficiency. The RAPID study from which much of 
document 
the data is derived is relevant and applicable to this setting. The RAPID trial was global and included 
a small number of Australian patients. Australia
Department   contributed 9.7%-12.6% of patients to the 
This Freedom 
intervention and comparator arms, respectively,  while Europe contributed 32.3%-27.6%, North 
the 
America 25.8%-25.3%, and Nordic countries 32.3%-34.5%. Dosing fol owed that recommended for 
by 
maintenance therapy of 60mg/kg by once-weekly infusion (Zemaira product  information, 
PROLASTIN-C product information; Appendix 1.). This infusion would be provided in an outpatient 
setting. 
The administration cost of $65.05 for each infusion was based on MBS item number 13915. It is 
noted that patients could possibly be trained to self-infuse  at  home, which would reduce 
administration costs. This possibility is included as a sensitivity analysis (see Section D). It does not 
have a significant impact on the estimated ICER, but would potential y help with convenience and 
overall patient adherence. Assumed average weight in the RAPID study of 76kg was used to estimate 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
100 
Page 114 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
product costs, resulting in an average use of 4.55 vials (1,000 ml) per week. This was multiplied by 
the average compliance from the RAPID study of 93.9%, resulting in an average use of 4.28 vials per 
week (Chapman et al. 2015). Fractional vials are rounded to whole numbers (i.e. five vials) and vial 
usage per week is multiplied by 52 to estimate annual product usage costs. AT product costs account 
for more than 90% of the estimated resource use in the lifetime model and is the key driver of the 
calculated ICER. 
BSC encompasses a range of interventions including pharmacological (e.g. bronchodilators, systemic 
corticosteroids), non-pharmacological (e.g. oxygen therapy),  and preventative measures such as 
vaccinations. AATD disease management costs are derived from Thomas et al. (2014). This study was 
a retrospective, observational study undertaken in 10 General Practices in England, using routine 
the 
clinical records of 511 patients with COPD. It reported the frequency of hospital and GP visits 
stratified by COPD severity, based on each patient’s FEV1 measurement recorded during 2007. The 
study included 314 (61%) mild-moderate patients (≥50% predicted FEV1), 145 (28%) severe (30–49% 
under 
predicted FEV
Care.
1) and 52 (10%) very severe (<30% predicted FEV1) patients. Costs by severity are 
(CTH) 
applied to patients who transition through the Markov model according to probabilities estimated 
for the intervention and comparator arms. Differences in costs are captured in the incremental cost 
1982 Aged 
per QALY calculation, which summarised cost-effectiveness results. 
released 
Act  and 
D.3. 
STRUCTURE AND RATIONALE OF THE ECONOMIC EVALUATION 
been 
A cost-utility analysis was undertaken to determine the value of AT  in addition to optimal 
pharmacological treatment and supportive care. Table 62 summari
Health ses the key characteristics of the 
has 
economic evaluation. 
Information 
of 
Table 62 
Summary of the economic evaluation 
of 
Perspective 
This economic evaluation was conducted from the perspective of the Australian health 
system. It includes resource use supported by government and patients, along with 
document 
health outcomes applicable to the treatment of patients with emphysema due to A1PI 
deficiency. 
Department 
Intervention 
Augmentation therapy in addition to optimal pharmacological treatment and supportive 
This Freedom 
care. 
the 
Comparator 
Best Supportive Care. Optimal pharmacological treatment and supportive care 
Type of economic evaluation 
Cost-utility analysis 
by 
Sources of evidence 
RAPID study, RAPID-OLE study, UK Registry data 
Time horizon 
30-year time horizon in the base case 
Sensitivity analyses include a time horizon of 20 years and 40 years 
Outcomes 
Quality-adjusted life years/ life-years gained 
Methods used to generate 
Cohort expected value analysis 
results 
Health states 
1. 
FEV1≥50% predicted, no lung density decline 
2. 
FEV1≥50% predicted, slow lung density decline 
3. 
FEV1≥50% predicted, rapid lung density decline 
4. 
FEV1<50% predicted, no lung density decline 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
101 
Page 115 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
5. 
FEV1<50% predicted, slow lung density decline 
6. 
FEV1<50% predicted, rapid lung density decline 
7. 
Lung transplant 
8. 
Dead 
Cycle length 
1 year 
Discount rate 
5% used for base and 3.5% and 7% sensitivity analyses 
Software packages used 
Microsoft Excel 2010 
Abbreviations: A1PI = alpha-1 proteinase inhibitor; FEV1 = forced expiratory volume in 1 second. 
 
As noted, a stepped evaluation was undertaken. The first step captures costs and health outcomes 
over four years, the maximum number of years of follow up in the RAPID-OLE trial. AT is expected to 
have longer term benefits such as prolonging life and delaying the need for lung transplantation. 
Correspondingly, a lifetime extrapolation is also included as a second step. The extrapolation is 
the 
carried forward over 26 years, thus the overall modelling period is 30 years. 
This timeframe is selected to align with the patient population in the RAPID trial. The age at baseline 
under 
was 53.8 years in the RAPID trial (Chapman et al. 2015). Average life expectancy in Australia 
Care. for a 
(CTH) 
male aged 54 is 28.9 years,  and 32.1 years for females (ABS 2016).  Sensitivity analyses were 
conducted for scenarios where the time horizon was varied to 20 years and 40 years. The ICER is 
1982 Aged 
relatively insensitive to these changes as a large proportion of the patients in each arm of the model 
released 
are expected to suffer mortality within the first 20 years of the projection. 
Act  and 
D.3.1. 
LITERATURE REVIEW 
been 
A1PI deficiency 
has 
Health 
of 
A literature review was conducted  in June 2018  using the search terms provided in Table  63  to 
Information 
identify cost-effectiveness studies for treatment of A1PI  deficiency. The search included EMBASE 
of 
(1947-), other HTA websites (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health—CADTH; Health 
Technology Assessment—HTA, National Institute for Clinical Excellence—NICE) and the Cochrane 
document 
Library. 
Department 
Table 63 
Search
This  terms used 
Freedom 
Element of clinical question 
Sear
the  ch terms 
AATD.mp OR 
by  alpha-1 antitrypsin deficiency.mp OR 
Population 
antitrypsin deficiency.mp OR 
proteinase inhibitor OR Prolastin OR Aralast OR Zemaira OR Trypsone 
Intervention 
Not applicable 
Comparator (if applicable) 
Not applicable 
Outcomes (if applicable) 
Not applicable 
Health economics OR economic aspect OR economics OR biomedical technology 
Other 
assessment OR economic evaluation OR health care cost OR technology assessment 
OR cost ef ectiveness analysis OR cost minimisation analysis OR cost minimization 
analysis OR cost minimization analysis OR cost utility analysis 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
102 
Page 116 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Element of clinical question 
Search terms 
English language 
Limits 
Remove duplicates 
1990-2018 
 
Table 64 
Summary of the process used to identify and select studies for the economic evaluation 
 
EMBASE 
Other HTA 
Cochrane 
websitesa 
Library 
Number of titles and abstracts reviewed after search 
1073 
 
 
TOTAL number of exclusions 
1062 
 
 
Number of HTA reports/cost-effectiveness outcomes reported 
11 
2 
 
Consolidated number of studies excluding duplicates 
 
13  the 
 
a HTA agencies included: NICE, CADTH. Abbreviations: CADTH, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; HTA, Health 
Technology Assessment, NICE, National Institute for Clinical Excellence 
 
under 
(CTH) Care.
Of 113 studies screened, only five published economic studies for A1PI deficiency treatment were 
identified. Table 65 lists the publications included in the review of economic evaluations. 
1982 Aged 
Table 65 
Economic models assessing A1PI deficiency treatment 
released 
 
Published economic models assessing A1PI defi
Act ciency treatment 
and 
Study 
Reference 
been 
Hay and Robin 
Hay JW, Robin ED. Cost-effectiveness of alpha-1 antitrypsin replacement therapy in treatment of 
1991 
congenital chronic obstructive pulmonary disease. Am J Public Health 1991; 81:427–433 
has 
Health 
Alkins and 
Alkins SA, O’Malley P. Should health-care systems pay for replacement therapy in patients with alpha 
O’Malley 2000 
(1)-antitrypsin deficiency? A critical review and c
of  ost-effectiveness analysis. Chest 2000; 117:875–880 
Information 
Gildea et al. 2003  Gildea, et al. 2003. Cost-effectiveness Analysis of Augmentation Therapy for Severe Alpha 1-
Antitrypsin Deficiency. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, pp. 1387-92 
of 
Shermock et al. 
Shermock KM, Gildea TR, Singer M, Stoller JK. Cost-effectiveness of population screening for alpha-1 
2005 
antitrypsin deficiency: a decision analysis. COPD. 2005;2: 411–8 
document 
Sclar DA, Evans MA, Robison LM, Skaer TL. Alpha1-Proteinase inhibitor (human) in the treatment of 
Sclar et al. 2012 
hereditary emphysema secondary to alpha1-antitrypsin deficiency: number and costs of years of life 
Department 
gained. Clin Drug Investig. 2012; 32:353–60 
This Freedom 
 
Other economic studies 
the 
Mullins et al. 
Mullins CD, Huang Z, Merchant S, et al. The direct medical cost of alpha (1)-antitrypsin deficiency. 
2001 
Chest 2001;
by   119: 745-52 
Mullins et al. 
Mullins CD, Wang J, Stoller JK. Major components of the direct medical costs of alpha1-antitrypsin 
2003 
deficiency. Chest. 2003; 124:826–31 
Barros-Tizón JC, Torres ML, Blanco I, Martínez MT; Investigators of the rEXA study group. Reduction 
Barros-Tizón et 
of severe exacerbations and hospitalization-derived costs in alpha-1-antitrypsin-deficient patients 
al. 2012. 
treated with alpha-1-antitrypsin augmentation therapy. Ther Adv Respir Dis. 2012 Apr;6(2):67-78. doi: 
10.1177/1753465812438387. Epub 2012 Feb 21 
Campos. et al. 
Campos, M. et al. 2015. Utilization and Costs Associated with the Prolastin Direct Alpha 1 Proteinase 
2015 
Inhibitor Patient Management Program. Obstructive Lung Diseases, October 2015 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
103 
Page 117 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
 
Published economic models assessing A1PI deficiency treatment 
Study 
Reference 
Zacherle et al. 
Zacherle, JM Noone, MC Runken, CM Blanchette 2015. PSY35 - Health Care Cost and Utilization 
2015 
Associated with Alpha-1 Antitrypsin Deficiency Among a Cohort of Medicare Beneficiaries with COPD. 
Value in Health, Volume 18, Issue 7, November 2015, Page A664 E 
Karl et al. 2017 
Karl, F. et al. 2017. Costs and health-related quality of life in Alpha-1-Antitrypsin Deficient COPD 
patients. Respiratory Research 2017 18:60 DOI 10.1186/s12931-017-0543-8 
CADTH 2017  
Alpha1-Proteinase Inhibitors for the Treatment of Alpha1Antitrypsin Deficiency: A Review of Clinical 
Effectiveness, Cost Ef ectiveness, and Guidelines 
NICE 2010 
Human alpha1-proteinase inhibitor for treating emphysema ID856, in development [GID-HST10017] 
Expected publication date: 13 February 2019 
Abbreviations: COPD = chronic obstructive pulmonary disease. 
 
the 
Hay and Robin 1991 
Hay and Robin (1991)  undertook a cost-effectiveness analysis of AT costs relative to years of life 
under 
saved. Clinical benefits were based on 14 years of disease progression follow-up in 246 Swedish 
(CTH) Care.
AATD patients, applied to the adult US population. A non-smoking 50-year-old male was estimated 
to have an additional 7.12 years life expectancy with AT. The cost per life year estimates ranged 
1982 Aged 
from US$28-39 thousand for smoking males and females, and US$41-72 thousand for non-smokers. 
released 
The relatively cost-effective results appear to be driven by the estimated increase in life expectancy 
Act  and 
associated with AT. The base model assumed life expectancy increases of around 14 years and seven 
years for non-smoking 50-year-old women and men, respectively. The non-smoking male life 
been 
expectancy benefit is double that estimated in this assessment of AT benefits in Australia of three 
Health 
years (in this assessment) for someone in th
has eir early 50s using RAPID and UK AATD registry data. 
of 
Alkins and O’Malley 2000 
Information 
of 
Cost effectiveness analysis was undertaken for AT replacement therapy among individuals with 
severe COPD (FEV1 < 50% of predicted). The study examined a payer perspective based on Medicare 
document 
reimbursement rates. Annual AT costs were estimated to be US$51,948 based on a dosage of 
Department 
60mg/kg, meaning a 70-kg patient would require nine 500-mg vials each week.  A systematic review 
This Freedom 
of AT effectiveness studies in MEDLINE and EMBASE between 1980-1998 was used to define 
the 
absolute risk differences. NIH Registry data was identified that found the five-year mortality rate in 
by 
patients (FEV1 < 50%) ranged from 33% in the BSC arm to 15% in the AT arm. The incremental cost 
per year of life saved for AT replacement therapy was US$13,971. The large gain in life expectancy 
underpins this result. The authors noted that results depend substantially on the mortality rate 
reduction. When the effect size was changed from 10% to 70%, the incremental cost per year of life 
saved ranged from US$152,941 to US$7,330. 
Gildea et al. 2003 
Gildea et al. 2003 developed a five-state Markov model, based on FEV1% predicted, to compare AT 
with BSC. The analysis took a health care system perspective. Health states were defined as FEV1 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
104 
Page 118 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
50% to 79% predicted, FEV1 35% to 49% predicted, FEV1 below 35% predicted, lung transplantation, 
and death. Patients transitioned through the model based on probabilities largely derived from the 
NHLBI Registry (AATD Registry Study Group, 1998). 
It was assumed that 19% of patients with an FEV1  below 15% predicted underwent lung 
transplantation. The model population had a baseline age of 46 years, 50% male and a FEV1 of 49% 
predicted. Except for age, these characteristics are similar to that in the RAPID trial. Resource usage 
was assigned to each state using a retrospective cost analysis of COPD management in the USA 
(Hilleman et al. 2000). Resources included the cost of medications, oxygen therapy, laboratory and 
diagnostic tests, clinic and emergency department visits, and hospitalizations. The annual cost of 
Stage I COPD was US$1,966, Stage II COPD US$5,892 and Stage III COPD US$12,647. Transplantation 
the 
and post-transplantation resources were taken from cost studies of lung transplant patients 
(Sharples et al. 2001, Ramsey et al. 1995), where the cost of lung transplantation was estimated at 
US$328,222, along with  annual maintenance costs of US$59,918. The annual cost of AT  was 
under 
calculated to be US$54,765. 
(CTH) Care.
Pulmonologists who treat AAT deficiency (n=14) were surveyed using the health utilities index (Mark 
III) (Crystal et al.  1989)  to estimate utility values. The utility assigned for
1982  Stage I C
Aged  OPD was 0.93, 
Stage II COPD 0.75 and Stage II  COPD 0.26. The economic model c
released ompared AT with no AT, AT for 
Act  and 
life, and using AT when FEV1 falls below 35% predicted. The ICER was $207,841/QALY for AT until 
FEV1 is below 35% predicted and $312,511/QALY for the AT strategy. 
been 
Shermock et al. 2005 
has 
Health 
of 
The Shermock study used the same model as that in Gildea et al. 2003, however, it was extended to 
Information 
assess the economic attractiveness of AATD screening strategies in all newborns, in all 10-year-old 
of 
children, and no screening for PI∗ZZ AAT deficiency. The benefit of screening was that information 
about presence of AATD resulted in a lower likelihood of smoking. Screening all newborns had an 
document 
ICER of US$422,000 per QALY gained. 
This 
Department 
Sclar et al. 2012  Freedom 
the 
Sclar and colleagues used Monte Carlo simulation to estimate the number of years of life gained, 
by 
and health service expenditures per year of life gained, for AT. The authors formulated algorithms 
(regression model) for the annual decline in FEV1, predicted FEV1 and mortality, from data held by 
the AATD Registry Study Group (AATD Registry Study Group 1998, McElvaney et al. 1997). 
Patients were deemed eligible for AT when predicted FEV1 fell below 70%. Expenditures for AT were 
estimated using a dose of 60mg/kg, a once-weekly administration schedule, and an administration 
fee of US$36.73 (Mullins et al. 2001). Patients were eligible for lung transplant when predicted FEV1 
was below 40% (Crapo et al.  1981).  The annual probability of lung transplant when eligible was 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
105 
Page 119 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
assumed to be 0.155 (Larsson  1978, Stol er  et al.  1994). The cost of lung transplantation was 
US$67,000 per year for three years. 
AT therapy was estimated to result in a significant increase in years of life. Female non-smokers 
gained an average of 9.19 years, at a cost of US$160,502 per year, and male non-smokers gained 
10.60 years at US$59,234 per year. Again, these increases in life expectancy for AT therapy are 
higher than those estimated in this assessment using RAPID trial data and parametric models fitted 
to UK registry data. 
Mullins et al. 2001 
Mullins and colleagues undertook a literature search on the pharmacoeconomics of AAT deficiency 
the 
in Medline, Health STAR, International Pharmaceutical Abstracts and Ovid. Keywords included ‘α1-
antitrypsin deficiency’, ‘late diagnosis’, ‘early diagnosis’, ‘aerosol therapy’, ‘product shortage’, 
‘epidemiology’ and ‘economics’. A total of 106 papers were identified and col ated on the basis of 
under  Care.
being ‘of interest’, ‘considerable interest’, ‘good overview of clinical aspects of AA
(CTH)  T-deficiency’, 
‘addresses the impact of FEV1  values’,  ‘cost-effectiveness analysis of AAT deficiency replacement 
therapy’, ‘burden of illness of AAT deficiency’ and ‘describes potential for aerosol augmentation 
1982 Aged 
therapy’. The papers by Hay and Robins (1991) plus Alkins and O’Mal ey (2000) were identified in the 
released 
economics section. The issue of the lack of statistical power gi
Act ven the rare nature of AATD was 
and 
noted.  The  review revealed a limited economic evidence base, with key papers provided in this 
been 
assessment. 
has 
Health 
Mullins et al. 2003 
Information 
of 
Mullins et al. performed a cost analysis on AATD patients in 1998 using a mail survey. Responses 
of 
were collated from 292 of the 688 individuals. The response rates for PI*ZZ individuals was 42.7% 
versus 41.8% for non-PI*ZZ subject. The mean age of subjects was 52.0 years. The average costs per 
document 
year for hospital and outpatient services were US$4,497 and US$2,299. Prolastin and other 
medicines cost $28, 075 and S6,456 per year. The Australian and US health settings are different, as 
This 
Department 
one is insurance-based and the oth
Freedom er largely involves publicly delivered services. These results are of 
limited applicability to the curre
the  nt assessment 
by 
Barros-Tizón et al. 2012 
This observational study was undertaken in Spain to evaluate the effect of 18 months of AT therapy 
in reducing the incidence of exacerbations.  The numbers of mild and severe exacerbations were 
compared and hospitalization-related costs estimated. The total of 127 patients had an average age 
of 51.7 years  and 63.3% were male. “The average number of days of admission was 3.9 before 
treatment and 3.0 in the treatment period, while in the population with exacerbations the values 
were 6.7 and 4.6 days, respectively” (ibid, p. 74). Hospital costs were reduced by €416.76 per subject 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
106 
Page 120 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
in the total patient population after 18 months of AT augmentation therapy. The AT arm in RAPID 
was not associated with a reduction in exacerbations. 
Campos et al. 2015 
The Campos analysis assessed the costs of 213 patients in the Prolastin Direct A1PI  Patient 
Management Program compared with 232 patient costs of augmentation therapy with other alpha-
1-proteinase inhibitors A1PI. The Prolastin Direct program was noted by the authors as a program 
providing  coordinated augmentation therapy services (reimbursement, pharmacy, infusion) in 
conjunction with Prolastin.  Similar demographic patient characteristics too RAPID were observed. 
Patients were 51% male with mean age of 55.5 years. Mean total monthly costs were US$ 11,705 for 
PD patients and US$ 13,803 in the comparator. Mean monthly augmentation therapy costs were 
the 
$9,901, therefore AT comprised 70%+ of total health care costs. 
Zacherle et al. 2015 
under 
(CTH) Care.
Zacherle and colleagues assessed one-year patient costs in the USA following confirmed COPD or 
AATD diagnosis for AATD-COPD patients (n=279) and COPD patients (n=183,832) using 2011-2013 
1982 Aged 
Medicare data. Mean age of COPD and AATD cohorts were 72.6 years and 64.6 years, respectively. 
released 
AATD patients presented more frequency in ER and as inpatient, with total healthcare costs (per 
Act  and 
patient) being US$ 27,674 higher than COPD total costs. It was noted that AATD patient costs were 
not adjusted for differences in COPD severity. Many o
been f the AT economic models use COPD severity 
to cost resource use. Sensitivity analysis, which includes changed resource-cost assumptions for 
has 
Health 
FEV1-related health states used in the base analysis, is included in the concluding section of this 
of 
economic assessment. Changes do not have a large impact on the estimated ICER, as the majority of 
Information 
resource use is associated with AT product costs. 
of 
Karl et al. 2017  document 
Karl and colleagues calculated direct and indirect patient costs, and QoL  using the German 
Department 
multicentre COPD
This  cohort COSYCONET study (German COPD and Systemic Consequences – 
Freedom 
Comorbidities Network). Health-related QoL (HRQL, as assessed by SGRQ, CAT, and EQ-5D-3 L) was 
the 
compared between 131 AATD and 2,049 COPD patients. AATD patients were younger (60.3 years vs 
by 
65.4 years), more of them never smoked (23.7% vs 5.4%) and they were in higher GOLD grades than 
the COPD patients. The association of AATD with costs and QoL  was examined using generalised 
linear regression modelling (GLM) adjusted for age, sex, GOLD grade, BMI, smoking status, education 
and comorbidities. The costs of AT products were excluded. 
The regression analysis found that AATD patients (with and without AT), tended to have lower total 
costs compared to COPD patients without AATD, but these differences were not statistical y 
significant. These results differ to Zacherle et al. 2015 who found AATD-COPD patients had higher 
costs than COPD patients. The higher number of outpatient visits for AT receiving AATD patients was 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
107 
Page 121 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
thought to be a result of infusions. These costs were not separated in Zacherle et al. 2015. Average 
direct annual costs were €6,099 in AATD patients without AT, €7,117 in AATD patients with AT 
(excluding AT medicines), and €7,460 in COPD patients without. 
Participants completed the SGRQ, (Jones et al. 1992) the COPD Assessment Test (CAT) (Jones et al. 
2011) and the generic EuroQol 5 dimensions (EQ-5D-3L) questionnaire including VAS. There were no 
significant differences between groups regarding QoL. This result is in line with the study by Manca 
et al. (2014) who found no  QoL  differences between AATD/COPD  patients and COPD patients 
without AATD. 
CADTH, 2017 
the 
CADTH undertook a systematic review of RCTs comparing A1PI with placebo. They concluded that 
the impact of A1PI on the rate of decline in FEV1 and rates of exacerbations is variable. They noted 
that AT therapy has not been demonstrated to lead to an improvement in patient QoL compared to 
under  Care.
placebo. No studies met the inclusion criteria to address the cost effectiveness of
(CTH)  A1PI for the 
treatment of adults with AATD. 
1982 Aged 
NICE, 2018 
released 
Act  and 
NICE are currently undertaking a review of AT therapy effectiveness and guidelines. They note that 
670 people in England have emphysema caused by AATD (Miravitlles et al. 2010) and about 540 of 
been 
these people (80%) will have clinically significant emphysema requiring  treatment (NIHR Horizon 
Health 
Scanning Centre 2014). They note that 
has the epidemiology, disease characteristics and disease 
progression of emphyema in patients with AATD differs 
of  from that in usual COPD. Consequently, it is 
Information 
inappropriate to include AATD within the umbrella of what is generally termed 'usual' COPD.8 
of 
Chronic Pulmonary Obstructive Disease (COPD) 
document 
Only a limited number of economic models have been developed to assess AT therapy. Some use 
COPD states for utility and disease-management c
Department ost calculations. The economic literature review 
This Freedom 
was expanded to include some recent COPD economic model ing reviews. 
the 
Boland et al. 2013  by 
The  review by Boland and colleagues (2013) aimed to identify cost-effectiveness studies of COPD 
management programs. MEDLINE, the economic evaluation database of the UK National Health 
System (NHS-EED) and the EUROpean Network of Health Economic Evaluation Database 
 
8 https://www.nice.org.uk/guidance/gid-hst10017/documents/scope-consultation-comments-and-responses 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
108 
Page 122 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
(EURONHEED) were searched in July 2011. Sixteen papers describing 11 studies were identified. 
Changes in health related QoL were reported using SGRQ in six studies. Five reported an improved 
QoL, however, the reduction did not exceed the clinically relevant improvement of four points 
(Jones et al. 2005). Three studies measured health-related  QoL on a VAS and only one study 
measured the EQ-5D. 
Zafari et al. 2017 
This study is the most recent published review. It included a systematic search for decision-analytic 
modelling in COPD using MEDLINE, Embase, and citations within reviewed articles. The search 
resulted in 4054 references, excluding duplicates. After full-text review, 49 publications met the 
inclusion criteria. Decision trees and Markov models were the most popular approaches (43 studies) 
the 
and disease progression was model ed through clinical staging in most studies. A range of methods 
was used to model COPD progression, some directly via the continuum of lung function (eg. FEV1), 
others in discrete clinical states defined by the GOLD grades. Four Markov model
under  s used exacerbation 
(CTH) Care.
status  in  defining  model  states.  In  general,  effectiveness  was  modelled  as  a  direct  reduction  in 
exacerbation rate. 
1982 Aged 
Forty of the models were developed for the purpose of economic evaluation, either of alterative 
released 
COPD treatments or of a COPD management program. The Marko
Act v model developed by Oostenbrink 
and 
et al. (2005) was the most widely adopted model structure, which has been used in eight subsequent 
been 
studies.  Other widely adopted model structures were from Borg et al.  (2004), Price et al.  (2011), 
Spencer et al. (2005), Hoogendoorn et al. (2005), Sin et al. (2004), Buist et al. (2005), and Asukai et 
has 
Health 
al. (2013). The features of these widely adopted models were summarised as part of the European 
of 
consortium review outlined in Hoogendoorn et al. (2016). 
Information 
of 
Hoogendoorn et al. 2016 
document 
The consortium of COPD model ing groups reviewed nine recent COPD economic models and 
reported patient characteristics, disease progression, mortality, QALYs, and costs for hypothetical 
This 
Department 
subgroups of patients. The consor
Freedom tium reviewed how they differed and how model outcomes for 
exacerbations and mortality we
the  re validated. Features of the models are summarised in Table 66. 
by 
Table 66 
Summary of COPD economic model progression and mortality characteristics 
Study 
Disease progression 
Exacerbation frequency 
Mortality 
specified by 
specified by 
specified by 
Asukai Markov 
Sex, age, smoking 
FEV1% pred 
Sex, age, FEV1% pred 
Asukai simulation 
Sex, age, smoking, FEV1 
FEV1% pred 
Sex, age, FEV1% pred 
Borg 
Age, FEV1, rapid decline 
FEV1% pred, frequent 
exacerbations 
Age, FEV1% pred 
Sex, age, 
Briggs 
Sex, age, smoking 
Sex, age, smoking, FEV1% 
pred 
smoking, 
FEV1% pred 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
109 
Page 123 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
all other listed 
Age, RV, D
Sex, age, RV, D
LCO, 
LCO, BODE, 
Dal Negro 
% FEV decline, 
Age, RV, DLCO, BODE, % 
BODE, % FEV 
comorbidities 
FEV decline, comorbidities 
decline, 
comorbidities 
Hansen 
Smoking, FEV1% pred 
FEV1% pred 
Age, FEV1% pred. 
Hoogendoorn 
Sex, age, smoking 
FEV1% pred 
Sex, age, smoking FEV1% 
pred 
Samyshkin 
Sex, age, FEV1% pred 
FEV1% pred 
Sex, age, FEV1% pred 
Wacker 
Smoking, FEV
Sex, age, smoking, FEV1% 
1% pred 
FEV1% pred, lung 
transplant 
pred, lung transplant 
Abbreviations: BODE = body mass index, airflow obstruction, dyspnoea and exercise index, DLCO = dif using capacity for carbon 
monoxide, FEV1 = Forced expired volume in 1 second, pred = predicted, RV = residual volume. 
the 
In all models except the Markov model of Asukai, disease  progression  was  specified  by  FEV1% 
predicted. Most of the nine models use a series of discrete COPD health states. For example, the 
Asukai Markov has mild, moderate, severe, and very severe COPD states, based on pre-
under  Care.
bronchodilator FEV
(CTH) 
1  measures reported in the Indacaterol clinical trials, and death. Cut-off points 
adopted to define severity were the same as for GOLD. Transition probabilities used in the model 
were based on patient movement in trials. Borg also defined disease severity by lung function (FEV1, 
1982 Aged 
as a percentage of predicted) divided into four different states using the GOLD guidelines. Hansen 
released 
developed an Excel-based Markov model with four health states
Act  representing the Global Initiative 
and 
for Chronic Lung Disease (GOLD) disease severity classification. Within each GOLD stage, three sub-
been 
states were included to model stable disease with three levels of COPD exacerbation. 
has 
Health 
All models used FEV1% predicted to specify exacerbation frequency, mortality, utilities, and disease 
of 
management maintenance  costs.  Exacerbation  costs  were  specified  by  FEV1%  predicted  by  four 
Information 
models (Hoogendoorn et al. 2016). of 
Lung transplant  document 
A literature review was conducted in June 2018 using the search terms ‘Lung transplant or lung 
Department 
transplantation’ an
This d economic terms provided in Table 63 to identify cost-effectiveness studies on 
Freedom 
treatments for lung transplantation. The search included EMBASE (1947-),  other HTA websites 
the 
(Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health—CADTH, Health Technology Assessment—
by 
HTA, National Institute for Clinical Excellence—NICE) and the Cochrane Library. The studies 
identified in the search are summarised in Table 67. 
Table 67 
Summary of the process used to identify and select lung transplant studies for the economic 
evaluation 
 
EMBASE 
Other HTA 
Cochrane 
websites a 
Library 
Number of titles and abstracts reviewed after search 
474 
 
 
Total number of exclusions 
468 
 
 
Number of HTA reports/cost-effectiveness outcomes reported 
6 
 
 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
110 
Page 124 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
 
EMBASE 
Other HTA 
Cochrane 
websites a 
Library 
Consolidated number of studies excluding duplicates 
 
6 
 
Abbreviations: CADTH, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; HTA, Health Technology Assessment, NICE, National 
Institute for Clinical Excellence. 
 a HTA agencies included: NICE, CADTH. 
Of 474 studies screened, only five published economic models for lung transplant were identified. 
Table 65 and Table 68 list the publications included in the review of economic evaluations. 
Table 68 
Economic evaluations of lung transplantation 
 
Published economic models assessing lung transplantation 
Study 
Reference 
the 
Al et al. 1998 
Al MJ, Koopmanschap MA, van Enckevort PJ, Geertsma A, van der Bij W, de Boer WJ, et al. Cost-
effectiveness of lung transplantation in The Netherlands: a scenario analysis. Chest. 1998; 113:124-30 
Ramsey et al. 
Ramsey SD, Patrick DL, Albert RK, Larson EB,Wood DE, Raghu G. The cost-effectiveness of lung 
under 
1995 
transplantation: a pilot study. University of Washington Medical Center Lung Transplant Study Group. 
Chest. 1995;108: 1594-601 
(CTH) Care.
Sharples et al. 
Sharples LD, Taylor GJ, Karnon J, Caine N, Buxton M, McNeil K, Wallwork J. A model for analyzing 
2000 
the cost of the main clinical events after lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2001 Apr;20 
(4):474-82. 
1982 Aged 
Vasiliadis et al. 
Vasiliadis HM, Collet JP, Penrod JR, Ferraro P, Poirier C. A cost-effectiveness and cost-utility study of 
released 
2005 
lung transplantation, J Heart Lung Transplant. 2005 Sep;24(9):1275-83. 
Act  and 
Anyanwu et al. 
Anyanwu AC, Rogers CA, Murday J. Where are we today with pulmonary transplantation? Current 
2000 
results from a national cohort. UK Cardiothoracic Transplant Audit Steering Group. Transpl Int. 
been 
2000;13 Suppl 1:S245-6 
Groen, et al. 
Groen, H., 2004. Cost-Ef ectiveness of Lung Transplantation in Relation to Type of End-Stage 
Health 
2004 
Pulmonary Disease. American Jo
has  urnal of Transplantation, 4(7), pp. 1155-62. 
 
Other studies
of  
Information 
Paraskeva et al. 
Paraskeva, M. et al. Lung transplantation in Australia, 1986-2018: more than 30 years in the making. 
2018 
MJA, 2018, Narrative Review (10) 4 June 2018 
of 
 
Al et al. 1998 
document 
Al et al. (1998) developed a microsimulation model based on Dutch lung transplantation data from 
Department 
1990 to 1995 to es
This timate QoL and costs with and without transplantation. The data set included 425 
Freedom 
patients referred for lung transplantation, 57  of whom underwent transplantation. The model 
the 
estimated survival with and without transplantation using a Weibull parametric model. 
by 
Health-related  QoL  was elicited using a self-administered questionnaire. It contained domains 
covering wel being, depression, anxiety and daily activities, along with EuroQol and Nottingham 
health profile generic instruments. Patients completed the questionnaire at outpatient screening 
phase, then every three  months. Following transplantation, QoL  was measured at one,  four, and 
seven months, then every six months. 
QALY were calculated from the EuroQol responses. Average patient utility on the waiting list varied 
from 0.55 at six months or less, to 0.4 for more than 15 months. Utility of 0.52 at screening, declined 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
111 
Page 125 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
the longer that patients awaited transplantation. Utility increased after transplantation from 0.53 at 
one to three months post-transplant, to 0.9 by 25 months or more. For the baseline scenario, the 
costs per life-year gained are G194,000 (G = Netherlands guilders) and the costs per QALY gained are 
G167,000. 
Ramsey et al. 1995 
Ramsey and colleagues undertook a cost-effectiveness analysis of lung transplantation among 25 
patients in a pilot study in the USA. Inpatient and outpatient costs were identified from the hospital 
billing service and home health agencies. QALY scores were computed using utility scores obtained 
through SG interviews. The post-transplant mean utility score of 0.8 was significantly higher than the 
mean waiting-list score of 0.68. Survival data was sourced from an international lung transplant 
the 
registry and from studies of patients on lung transplant waiting lists (Deng et al.  2009). 
Transplantation cost was US$164,989, with fol ow-on post-transplant monthly costs of US$11,917. 
Life expectancy was not significantly increased for lung transplant patients 5.8
under 9 years compared to 
(CTH) Care.
waiting-list patients 5.32  years, although quality-adjusted life expectancy did  improve. The 
incremental cost per QALY gained for post-transplant compared with waiting-list  patients was 
US$176,817. 
Aged 
released 1982 
Sharples et al. 2000 
Act  and 
A Markov model was developed using a retrospective
been   analysis of 359 patients in the UK to estimate 
post-transplant complications patient costs. BOS was found to be a key cost driver. Acute events 
has 
Health 
such as rejection and CMV infections also influenced cost. At the end of five years, 52.1% of the lung 
of 
transplant recipients had died.  
Information 
of 
Vasiliadis et al. 2005 
Lung transplantation cost-effectiven
document  ess analysis was undertaken using 124 patients in Quebec 
between 1997 and 2001. Survival was presented in mean life-years and utility was assessed by the 
Department 
standard gamble a
This pproach (Von Neumann 1944) across 34 candidates and 71 recipients. During the 
Freedom 
interview, the standard gamble was supplemented with the use of a probability wheel  (Torrance 
the 
1976). The average utility assigned to the post-transplant period was calculated yearly up to year 
by 
four  and an average score applied  for beyond four  years. For 37 patients, the annual mean 
difference utilities were 0.63, 0.7, 0.48, 0.77 and 0.45. The waiting list average utility was 0.17. Forty 
of the transplants were single and 36 double. The mean life years and QALYs gained were 0.57 and 
0.62, respectively. The cost per patient without transplantation was US$1,102 per month. The cost 
of the transplant was US$31,815, with a four years average post-transplant cost per month around 
US$1,156 (range from US$626 to US$1,809). 
Anyanwu et al. 2000 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
112 
Page 126 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
This UK economic analysis included data from seven transplantation units, and survival data from 
677 lung transplants, which is higher than some of the earlier cited studies. Data from the national 
UK Cardiothoracic Transplant Audit database (Anyanwu et al. 2000) was used to compute survivals. 
Four-year national survival data were extrapolated to 15 years by using parametric modelling. 
Survival gain in this study (from 2.0 to 2.5 years for 15 years) was less than that found in the Dutch 
study (Van Enckovert et al. 1998), which yielded a gain of 4.4 years. 
Health utility and health-related quality of life (HRQoL) were measured using the EQ-5D 
questionnaire (Anyanwu et al. 2001). The survey was undertaken across 87 patients waiting for lung 
transplantation and on 255 transplant recipients. These utilities were described earlier. The average 
costs were $176,640, $180,528, and $178,387 for single-lung, double-lung, and heart-lung 
the 
transplantation. The ICERS were $48,241 for single-lung, $32,803 for double-lung, and $29,285 per 
QALY gained for heart-lung transplantation.  
Across a 15-year period, lung transplantation yielded mean benefits (relative to
under   medical treatment) 
(CTH) Care.
of 2.1, 3.3 and 3.6 QALY for single-lung, double-lung and heart-lung transplantation, respectively. 
During the same period, the mean cost of medical treatment was estimated at $73,564, compared 
with $176,640  for single-lung, $180,528  for double-lung, and $1
1982  78,387 
Aged for  heart-lung 
transplantation. The costs per QALY gained were $48,241 for single
released -lung, $32,803 for double-lung, 
Act  and 
and $29,285 for heart-lung transplantation. been 
Groen et al. 2004 
has 
Health 
A microsimulation model was developed using performance data from the lung transplantation 
of 
program in the Netherlands. There was variation in ICERs between interventions. The variations 
Information 
were driven by differences in survival and in quality of life. ICERS varied from 77 to 90 at a 5% 
of 
discount rate. The authors concluded “as a result of relatively small numbers of patients, the 
confidence intervals of survival estimates for some diagnoses are rather wide. Despite this limitation 
document 
in the source data, closely fitting survival functions could be constructed for all diagnoses “(ibid, p. 
1161). 
This Freedom 
Department 
Paraskeva et al. 2018  the 
by 
Paraskeva and colleagues reviewed lung transplant waiting times and survival in Australia in early 
2018. They noted that lung transplantation remains limited by donor supply, with 15%-20% of lung 
transplant candidates dying while on a waitlist. Age-related eligibility was highlighted as a 
consideration, with candidates of more than 65 years being considered with minimal comorbidities. 
Most lung transplants in Australia are bilateral, with 203 conducted in 2016 (Australia and New 
Zealand Cardiothoracic Organ Transplant Registry. 2016) Survival of bilateral lung transplant 
recipients at one, three and five years has been estimated at 90%, 74% and 68%, respectively, which 
are higher than international survival rates of 82%, 69% and 59% (Chambers et al. 2017). Given that 
Australian survival is higher; a sensitivity analysis is included with lower rate of mortality following a 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
113 
Page 127 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
lung transplant. Given that only a small proportion of patients receive transplantation, this 
sensitivity analysis has a limited impact on the estimated ICER. 
Summary 
Only a limited number of economics studies relating to AT cost-effectiveness were identified. Two 
(Hay & Robin 1991, Alkins & O’Malley 2000) related resource use to expected life gain using USA 
registry data. High incremental expected survival of more than seven years in non-smokers resulted 
in AT appearing relatively cost-effective. Gildea and colleagues developed a model where health 
states were stratified by COPD severity using FEV1-defined ranges. This approach is also adopted in 
COPD modelling more broadly. The RAPID trial was powered to detect changes in CT-scanned lung 
density. Correspondingly, the patient-level data and model developed by s47G
 defined 
the 
health states by FEV1 predicted and CT lung density decline tracks. This approach is followed in this 
assessment. A number of economic models have also been developed to assess the economic 
attractiveness and costs of lung transplantation. The two major studies are f
under rom the UK and the 
(CTH) Care.
Netherlands. Given that the UK study had larger patient numbers, assumptions for this assessment 
are drawn from that study. 
1982 Aged 
D.3.2. 
STRUCTURE OF THE ECONOMIC EVALUATION released 
Act  and 
A cost-utility model based on the decision tree in s47G
 was 
developed to estimate the expected costs and QALYs associated with AT compared to BSC. The 
been 
Markov model was developed using Microsoft Excel 2010 and is included as an attachment to this 
Health 
assessment. There are eight health states i
has n the model, which are defined using FEV1 and CT-scan 
lung density decline. The FEV
of 
1≥50%  and  FEV1<50% states were stratified by lung density decline, 
Information 
categorised as  no lung density decline (<0 g/l/year), slow lung density decline (0-2 g/l/year) and 
of 
rapid lung density decline health state (>2 g/l/year). 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
114 
Page 128 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
s45, s47(1)(b)
the 
under 
(CTH) Care.
Aged 
released 1982 
Act  and 
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
 
1. 
FEV1≥50% predicted, no lung density decline 
Department 
2. 
FEV1≥50% predicted, slow lung density decline 
This Freedom 
3. 
FEV1≥50% predicted, rapid lung density decline 
the 
4. 
FEV1<50% predicted, no lung density decline 
by 
5. 
FEV1<50% predicted, slow lung density decline 
6. 
FEV1<50% predicted, rapid lung density decline 
7. 
Lung transplant 
8. 
Dead 
 
The additional two states of lung transplant and death are also included in the model structure. 
Patients were only eligible for lung transplantation at the later stages of disease progression, defined 
as FEV1<50% predicted and either slow or rapid decline in lung density. s45, s47(1)(b)
 
 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
115 
Page 129 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
s45, s47(1)(b)
 
 
The baseline distribution of patients was based on the BSC arm in the RAPID trial. A cohort of 1,000 
patients was al ocated to each of the states, and results of the economic evaluation were generated 
as cohort-expected value analysis for this population of 1,000. The model’s baseline year was 2019. 
All future costs and health benefits are discounted back to this year using a rate of 5%, which is 
standard MSAC economic evaluation practice. Higher and lower discount rates are included in a 
sensitivity analysis at the conclusion of Section D. 
D3.3 
ASSUMPTIONS INCORPORATED INTO THE MODEL STRUCTURE 
the 
Assumptions incorporated into the economic evaluation (summarised in Table  62) relate to the 
model’s perspective and type of economic evaluation, along with the sources of evidence, time 
horizon, and outcomes used to measure the intervention and comparator. 
under 
(CTH) Care.
Type of economic evaluation 
Given the claim of superiority, a cost-utility economic model has been developed. It is presented as a 
1982 Aged 
stepped analysis. The first step estimates costs and clinical benefits over the maximum follow-up 
released 
period for which clinical outcomes have been reported, which is the four-year RAPID trial. As AATD is 
Act  and 
a chronic condition, AT therapy is likely to have longer term costs and benefits. The second step of 
the economic modelling approach extrapolates the 
been period of analysis for a further 26 years. This 
corresponds with an overall time horizon of 30 years, which corresponds to life expectancy at 54 
has 
Health 
years in Australia. Incremental costs and clinical benefits (life years and QALYS) are estimated to 
of 
calculate ICER. 
Information 
of 
Sources of evidence 
The RAPID trial is the key source of clinical evidence, however, the population was limited and the 
document 
trial was powered to report lung density decline rather than FEV1. Patients in the model are assumed 
Department 
to transition between states characterised by FEV1 and CT-scan defined lung density. A transition 
This Freedom 
matrix from individual patients in the RAPID trial was provided by s47G
 
the 
Given that no significan
by t change in FEV1 was measured in RAPID, the proportions falling into each 
state in the small RAPID trial are uncertain at the population level. s45, s47(1)(b)
 
 
 
 
 
 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
116 
Page 130 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Annual transition probabilities were defined for the AT and  BSC arms. These parameters were 
estimated using results of the RAPID/RAPID OLE trials for the first four years for AT and for the first 
two  years for BSC. Patients could move between any states as defined by the results of patient 
outcome reporting within the RAPID and RAPID-OLE period using patient-level data supplied by CSL 
Behring (2017). The rate of CT-scan density decline is a relative measure rather than an absolute 
definition of a state. It is likely to stabilise after four  years of AT or BSC, therefore patients were 
assumed to remain on the same no decline, slow decline or fast decline tracks from year four until 
the end of the lifetime projection in the stepped analysis. Patients were assumed to progress from 
FEV1≥50% to FEV1<50% based on average patient FEV1 progression in the ADAPT UK registry for BSC, 
and an adjusted slower decline for AT patients using the meta-analysis of Chapman et al. (2009). 
Patients in the FEV1<50 slow and rapid decline states transition to lung transplantation at a fixed 
the 
proportion using UK transplantation rates. 
To define longer-term survival, parametric models were fitted to patient data from the UK registry, 
under 
grouped by FEV
Care.
1 and no, slow and rapid decline pathways. The annual probabilities of death for each 
(CTH) 
health state after the four-year follow-up of the RAPID trial,  were based on these models. The 
methods used to measure CT lung-density decline in the registry, were noted as being comparable to 
1982 Aged 
the methods used to measure CT lung density in the RAPID trial. Patients join the year of follow-up 
released 
of the ADAPT UK registry best matched to cumulative survival on each arm at the end of the RAPID 
Act  and 
trial.  Annual rates of mortality for each FEV1/lung density decline state then fol ow the slope of the 
parametric model. 
been 
Patients transitioning from FEV
Health 
1>50, to FEV1<50 at later years of follow-up are likely to have 
has 
overstated annual mortality. This bias is likely to fav
of  our the intervention, however, the exact 
Information 
magnitude of the error is difficult to predict because survival data is not provided by age in the UK 
registry dataset. Given that only limited
of  numbers of patients transition between FEV>50 and FEV<50 
after maximum RAPID fol ow-up, the impact on ICER is likely to be limited. Sensitivity analysis is 
document 
included at the end of Section D, demonstrating the robustness of the estimated ICER to parametric 
model selection. Given high rates of annual mortality for FEV<50/rapid decline, the type of model 
This 
Department 
selected to extrapolate survival for 
Freedom this patient group has the largest impact on economic results. 
the 
Perspective  
by 
The economic analysis takes the perspective of the Australian health system. Health service costs are 
valued at 100% of fee value for MBS items. This perspective is taken by the Federal Government of 
Australia and the National Blood Authority (NBA). Budget impact analysis provided in Section E takes 
MBS,  Pharmaceutical Benefits Advisory Committee (PBAC), state government and private payer 
perspectives. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
117 
Page 131 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Time horizon 
The base case of the economic evaluation is generated by a trial-period follow-up period using the 
four-year RAPID trial. Due to the chronic nature of A1PI  deficiency, an extrapolated time horizon 
(additional 26 years) was also included to reflect a patient lifetime. The age at baseline was 53.8 
years, which aligns with the RAPID study (Chapman et al. 2015). 
The model evaluated AT over 30 years to capture all possible differences in costs and outcomes (life 
year and QALY) between the modelled cohorts, given that the average life expectancy of Australian 
males and females is around 30 years for a 54-year-old. In the sensitivity analysis, the time horizon 
was varied to 20 years and 40 years. Given that the median survival time from diagnosis as a severe 
A1PI deficient patient treated with BSC is less than 10 years (Tanash et al. 2010), sensitivity analyses 
the 
on time horizons at 30 years and 40 years have limited impact on the estimated ICER. 
Outcomes 
under  Care.
QoL, general y assessed by EQ-5D, is the main outcome of cost-utility analysis. Measure
(CTH)  s of QoL that 
could be transformed into utility were not reported in the RAPID study. CSL Behring (2017) 
presented EQ-5D values stratified by FEV1% predicted from the UK ADAPT registry using data from 
1982 Aged 
244 patients not receiving maintenance therapy (Ejiofor and Stockley, 2015). A weighted average of 
released 
the utilities in patients with a FEV
Act 
1% <30, 30-35, 35-40, 40-45 and 45-50 was calculated to derive the 
and 
utility for the FEV1 <50% predicted group health state. The utility value for FEV1 >50% was taken 
been 
from the dataset. These values are used in this assessment. Lung transplant utility values were taken 
from the UK. Results reported by Groen et al. (2004) in The Netherlands and Anyanwu et al. (2001) 
has 
Health 
in the UK indicate that utility increases substantially after transplantation. The data from Anyanwu 
of 
et al. (2001) are used in the base case, as Groen et al. (2004)
Information   reported a smaller transplant patient 
population. 
of 
Methods used to generate results 
document 
The economic model used to generate the results is an expected value cohort analysis for 1,000 
Department 
patients. A Markov
This   model was developed, through which patients transition between each state 
Freedom 
based on annual transition probabilities. As indicated, these were defined for the first four years of 
the 
AT using RAPID/RAPID OLE and for the first two years of BSC using RAPID. Patients are assumed to 
by 
remain on the no, slow or rapid decline track for the extrapolated lifetime analysis. Patients move 
between FEV1>50 and FEV1<50 based on the average annual FEV1 decline rate observed in the UK 
AATD registry. Transitions to mortality are defined by parametric survival models for each health 
state. A fixed fraction of FEV1<50  slow and rapid decline patients are assumed to receive 
transplantation. The simulation began with the hypothetical cohort of 1,000 patients in one of the 
six FEV1% predicted/density decline health states (according to the distribution of patients from the 
BSC arm of the RAPID trial), and ran for four years (trial) or 30 years (lifetime). The evaluation then 
compares  the expected costs and clinical outcomes (life years, QALYs) between the treatment 
options. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
118 
Page 132 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Health states 
The model includes eight states based on FEV and CT scan-measured lung density decline (presented 
in Table 69). Death is a state from which patients could not transition, and lung transplant patients 
could only transition to death. Patients could not transition between the no decline, slow decline 
and rapid decline health states after four years, but they could progress from FEV1≥50% to FEV1<50% 
based on a background rate of decline for BSC and adjusted slower progression for AT. 
Table 69 
Economic model health states 
Health state 
Description 
Possible transitions to other health states 
FEV1≥50% predicted, no lung 
density decline 
FEV
the 
1≥50% predicted, slow lung 
density decline 
No lung density decline is  Patients could not transition between the no decline, 
FEV1≥50% predicted, rapid lung 
defined as <0 g/l/year, slow  slow decline, but rapid decline health states after 4 
density decline 
lung density decline as 0-2  years and could simultaneously progress from 
under 
FEV
g/l/year and rapid lung density  FEV1≥50% to FEV1<50%. Parametric models are 
Care.
1<50% predicted, no lung 
(CTH) 
density decline 
decline as >2 g/l/year 
used to extrapolate annual mortality after 4 years. 
RAPID trial data is used in the trial period. 
FEV1<50% predicted, slow lung 
density decline 
1982 Aged 
FEV1<50% predicted, rapid lung 
released 
density decline 
Act  and 
A fraction of FEV1<50% 
Lung transplant 
predicted, rapid and slow lung 
density decline transition to 
Lung transplant, Death 
been 
this state. 
The proportion of the cohort 
has 
Health 
that die from any cause, even 
of 
those that are unrelated to 
Information 
morbidity, transition into this 
None 
Death 
health state. 
of 
(this is an absorbing health state) 
 
No costs or benefits are 
accrued i
document  n this health state. 
Abbreviations: FEV1 = Forced expired volume in 1 second. 
Department 
Cycle length 
This Freedom 
the 
The economic model employs a cycle length of one  year. This step was chosen as s47G
 
provided AT and BSC pa
by  tient-transition data on an annual basis, along with parametric model for 
survival derived from the UK registry. 
Discount rate 
Costs and clinical benefits (difference in QALYs  between AT and BSC) are discounted at 5% per 
annum. The impact of discounting is explored in sensitivity analyses. A half-cycle correction is 
applied. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
119 
Page 133 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Comparator 
The main comparator for AT is BSC, described as a range of interventions including pharmacological 
(e.g. bronchodilators, systemic corticosteroids),  non-pharmacological (e.g. oxygen therapy) and 
preventative measures such as vaccinations. 
D.4. 
INPUTS TO THE ECONOMIC EVALUATION 
The following sections summarise the clinical and economic input parameters included in the 
economic evaluation. 
D.4.1. 
CLINICAL INPUT PARAMETERS 
the 
Baseline patient demographics 
Table 70 summarises baseline patient characteristics of the modelled patient population. Age affects 
under 
the modelling time frame, given that a patient with a base age of 54 has a life exp
(CTH) ectancy
Care. of 30 
years.  This variable does not affect the treatment effectiveness or natural history of the disease in 
the model. The distribution among health states at commencement was taken from the patient 
1982 Aged 
profile in the RAPID trial.  
released 
Act  and 
Table 70 
Baseline patient and disease characteristics of the modelled patient cohort 
Parameter 
Input 
Source 
been 
Age of population at baseline 
53 years 
RAPID 
Health 
FEV1 and lung sensitivity decline state at baseline 
 
 
has 
FEV
of 
1>50 no decline (%) 
7% 
RAPID 
FEV
Information 
1>50 slow decline (%) 
13% 
RAPID 
FEV
of 
1>50 rapid decline (%) 
20% 
RAPID 
FEV1<50 no decline (%) 
8% 
RAPID 
FEV
document 
1<50 slow decline (%) 
34% 
RAPID 
FEV1<50 rapid decline (%) 
18% 
RAPID 
Abbreviations: FEV
Department 
1 = Forced expired volume in 1 second. 
This 
 
Freedom 
As described in Section D.2 above, the model is built to perform a  Markov process, so patient 
the 
transition into different states over the course of the model projection period. There were only eight 
by 
Australian patients the RAPID multicentre global trial, so there is uncertainty about the proportions 
of Australian populations allocated to each health state. These proportions are varied in a sensitivity 
analysis, with all patients being assumed to commence as FEV1>50, and all FEV1<50 equally 
distributed among lung density decline groups. Changing the baseline patient distribution only has a 
smal  impact on the estimated ICER. 
Transition probabilities – effectiveness of AT and BSC as captured in the model 
Transition probabilities are derived from RAPID IPD, provided by CSL Behring (2017). Patients move 
between FEV1<50 and >50 CT-scan lung density decline states according to that observed over four 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
120 
Page 134 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
years  for AT (RAPID and RAPID OLE), and two  years for BSC (RAPID).  Annual probabilities are 
provided in Table 71. A constant proportion of FEV1<50 slow and rapid CT-scan lung decline patients 
are assumed to receive lung transplantation. 
s47(1)(b)
the 
under 
(CTH) Care.
Aged 
released 1982 
Act  and 
been 
After four years, patients can only transition between FEV1>50 and FEV1<50 states that match their 
has 
Health 
no decline, slow decline and rapid decline pathway. Patients cannot revert back to FEV1>50, once 
of 
they have transitioned to FEV1<50. The baseline rate of FEV1  decline  was derived from the UK 
Information 
registry and was assumed to be the same for all FEV1>50 states. 
of 
s45, s47(1)(b)
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Table 72 
Health state transition probabilities – Years >4 years 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
121 
Page 135 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
FEV1>50 
FEV1>50 
FEV1>50 
FEV1<50 no 
FEV1<50 
FEV1<50 
   
no decline 
slow 
rapid 
decline 
slow 
rapid 
decline 
decline 
decline 
decline 
 
 
 
 
 
 
BSC 
s45, s47(1)(b)
AT 
 
 
 
 
 
 
s45, s47(1)(b)
the 
under 
(CTH) Care.
Abbreviations: AT = augmentation therapy, BSC = best supportive care, FEV1 = Forced expired volume in 1 second. 
1982 Aged 
Trial mortality 
released 
Annual mortality probabilities are trial mortalities taken from four years of RAPID/RAPID OLE for AT, 
Act  and 
and two years for BSC from RAPID - s47G
 Death is assumed 
been 
to be the same for all patients in each arm of the model regardless of health state. Annual rates are 
provided in Table 73. 
has 
Health 
of 
Table 73 
Health state dispositions at month 24 and month 30 and associated transition probabilities – patients 
with severe depression at baseline   
Information 
   
of  Annual probability of death 
Cumulative survival 
   
AT 
BSC 
AT 
BSC 
document 
Year 1 
1.08% 
2.30% 
98.92% 
97.70% 
Year 2 
0.00% 
1.18% 
98.92% 
96.55% 
 
 
Department 
Year 3 
0.71% 
98.22% 
This 
 
 
Freedom 
Year 4 
0.00% 
98.22% 
the 
Abbreviations: AT = augmentation therapy, BSC = best supportive care, FEV1 = Forced expired volume in 1 second. 
 
by 
Extrapolation of mortality after the trial period 
As outlined in Section C, a series of parametric survival models provided by s47G
 are 
used to model survival (Figures 21, 22 & 23). Results of the extrapolations are presented as a series 
of Markov traces for the AT and BSC arms, along with a trace showing  the difference in patient 
numbers by state as a result of AT delivery. For both AT and BSC it is evident that large numbers of 
patients transition out of FEV1>50 rapid decline and FEV1<50 slow decline in the early years of the 
model projection. The key difference between AT and BSC, is that larger numbers of patients are 
retained in the FEV1<50 slow decline state compared to the FEV1<50 rapid decline state, as a result 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
122 
Page 136 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
of AT. The effective annual rate of death across the AT arm is less than that of BSC, resulting in an 
increase of three life years for an average patient. 
s45, s47(1)(b)
the 
under 
(CTH) Care.
Aged 
released 1982 
Act  and 
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
123 
Page 137 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
s45, s47(1)(b)
the 
under 
(CTH) Care.
Aged 
released 1982 
Act  and 
D.4.2. 
ECONOMIC INPUT PARAMETERS  been 
AT is expected to change resource use in the healthcare system due to  cost of the product and 
Health 
change in costs associated with ongoing dise
has  ase management (Table 74). 
of 
Cost of Intervention 
Information 
of 
AT product and delivery services 
document 
AT delivery involves costs of the product and medical services. These costs are provided in Table 74. 
Department 
Table 74 
Resources associated with AT and disease management costs by COPD severity 
This Freedom 
Price per 
Number of  Proportion 
the 
Total 
MBS Item 
Provider of  unit of 
vials or 
availing 
resource 
resource 
services 
service / 
annual 
Source 
by  (AU$)  per year  product (%)  cost (AU$) 
AT product cost 
 
 
 
 
 
 
and delivery 
s45, s47(1)(b)
Based on 60mg/kg, 
1,000ml vial, adherence 
94% and weight 76 kg 
Costs of infusion 
MBS 
65.05 
52.00 
1.00 
3,382.60 
MBS item, 13915 
Subtotal 
 
   
   
   
s45, s47(1)    
(b)
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
124 
Page 138 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Mild-Moderate COPD >FEV1 50 
GP consultations 
General 
Practioner 
37.60 
2.33 
1.00 
87.61 
MBS item 23, Level B 
using Thomas et al. 2014 
Weighted Average costs 
Hospital Services 
Hospital 
7,017.54 
1.00 
0.04 
280.70 
for DRG items E65A/E65B, 
using Thomas et al. 2014 
for frequency 
Subtotal 
 
   
   
   
368.31 
 
Severe COPD 
GP consultations 
General 
Practioner 
37.60 
3.33 
1.00 
125.21 
MBS item 23, Level B 
using Thomas et al. 2014 
Weighted Average costs 
Hospital Services 
Hospital 
7,017.54 
1.00 
0.10 
701.75 
for DRG items E65A/E65B, 
using Thomas et al. 2014 
the 
for frequency 
Subtotal 
 
   
   
   
826.96 
 
Very Severe COPD 
under  Care.
GP consultations 
General 
(CTH) 
Practioner 
37.60 
3.67 
1.00 
137.99 
MBS item 23, Level B 
using Thomas et al. 2014 
Weighted Average costs 
Hospital Services 
Hospital 
7,017.54 
1.00 
0.16 
1,122.81 
for DRG items E65A/E65B, 
1982 Aged 
using Thomas et al. 2014 
for frequency 
released 
Subtotal 
 
   
   
    Act  1,260.80 
 
and  Thomas et al. 2014 - 
Weighted Severe 
 
 
 
assuming 74% of patients 
been 
COPD (FEV
74% 
939.76 
1<50) 
had severe COPD and 26% 
had very severe COPD 
has 
Health 
Lung transplant costs 
of 
Lung transplant 
Hospital 
AR-DRG A03Z, NHCDC 
Information 
first year 
and MBS 
122,332.97 
1.00 
1.00 
153,159.28  round 18 adjusted by AIHW 
health price index. 
of 
Lung transplant 
Hospital 
follow-up years 
and MBS 
13,837.00 
1.00 
1.00 
14,542.69 
Anyanwu 2002 - adjusted 
by AIHW health price index 
document 
Abbreviations: AIHW = Australian Institute of Health and Welfare, AR-DRG = Australian Refined Diagnosis Related Groups, AT = 
augmentation therapy, COPD = chronic obstructive pulmonary disease, DRG = diagnosis related groups, FEV1 = forced expiratory volume 
in 1 second, GP = general practitioner, MBS = Medicare benefits schedule. 
Department 
 
This Freedom 
COPD Medical Services Costs 
the 
The costs of COPD medi
by cal services for disease management are taken from the frequencies of GP 
and hospitalisations by COPD severity stage reported in a UK survey by Thomas et al. (2014). They 
are indexed to 2018 using the AIHW health price index.9 
 
9 The AIHW price index is reported until 2016 (in July 2018). The value in this year of 1.7 is also used for 2017 and 2018 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
125 
Page 139 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Utility values 
The derivation of utilities was outlined in Section C using UK registry data (Ejiofor & Stockley 2015) 
provided by CSL Behring (2017). UK registry values are included in the economic model (Table 75).  
s45, s47(1)(b)
the 
under 
(CTH) Care.
Of note, the trial-estimated utilities for follow-up lung transplant appear to be higher than those 
reported from the Australian population. For example, event-free values of 0.80 for 75+ years were 
1982 Aged 
found as part of the Queensland 2011 Self-Reported Health Status survey (Clemens et al. 2014), and 
released 
a value of 0.70 for 71+ years in the short form 6D (SF-6D) as part of the Household, Income and 
Act  and 
Labour Dynamics in Australia (HILDA) survey (Norman et al. 2013). Given these uncertainties they 
are subjected to a range of sensitivity analyses presen
been ted at the end of Section D. 
D.5. 
R
Health 
ESULTS OF THE ECONOMIC E
has VALUATION 
of 
D.5.1. 
HEALTH CARE COSTS BY RESOURCE TYPE 
Information 
The costs per patient for AT and BSC for t
of  he trial period analysis and the stepped lifetime horizon are 
presented in Table 76. Costs presented are averages generated by the model. It is evident that the 
document 
cost of the AT product and its delivery are the dominant costs for AT, and resources associated with 
COPD management are minor. Lung transplant costs are small compared to AT product and delivery 
This 
Department 
costs. Costs are greater for the AT a
Freedom rm as AT patients have higher survival than do BSC patients.  
the 
Table 76 
Health care costs by resource type for base-case analysis (1,000-person cohort) 
by 
% Total 
   
AT (AU$) 
BSC (AU$) 
Incremental Cost 
(AU$) 
Incremental 
Cost 
Trial period 
Undiscounted 
Undiscounted 
Undiscounted 
Undiscounted 
s45, s47(1)(b)
Mild-Moderate COPD >FEV1 50 
635,831 
580,570 
55,260 
0% 
Severe COPD <FEV1 50 
2,747,065 
2,635,731 
111,334 
0% 
Lung transplant 
17,480,957 
17,430,173 
50,784 
0% 
Total 
s45, s47(1)(b)
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
126 
Page 140 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
% Total 
   
AT (AU$) 
BSC (AU$) 
Incremental Cost 
(AU$) 
Incremental 
Cost 
Lifetime 
Undiscounted 
Undiscounted 
Undiscounted 
Undiscounted 
s45, s47(1)(b)
Mild-Moderate COPD >FEV1 50 
1,227,205 
881,163 
346,042 
0% 
Severe COPD <FEV1 50 
5,460,430 
4,013,603 
1,446,827 
0% 
Lung transplant 
61,086,623 
46,950,532 
14,136,091 
1% 
s45, s47(1)(b)
Abbreviations: AT = augmentation therapy, BSC = best supportive care, COPD  = Chronic Obstructive Pulmonary Disease, FEV1  = 
Forced expired volume in 1 second. 
the 
D.5.2. 
HEALTH OUTCOMES PER PATIENT BY STEP AND BY HEALTH STATE 
Table 77 presents the average outcomes (per patient) generated by the economic model for LY or 
under 
QALY in the trial follow-up period.  It is evident that most incremental LYs and QALYs accrue t
Care. o the 
(CTH) 
FEV<50 slow decline state for AT. 
Table 77 
Average patient health outcomes by health state and by outcome measu
1982 re for trial an
Aged  alysis 
released 
AT 
BSC 
Incremental 
% Total 
Act 
   
and 
Incremental 
 
 
 
 
Trial period 
been 
# LYGs 
Undiscounted 
Undiscounted 
Undiscounted 
Undiscounted 
FEV1>50 no decline 
0.1 
0.0 
0.1 
33% 
has 
Health 
FEV1>50 slow decline 
1.3 
1.2 
0.1 
48% 
of 
FEV1>50 rapid decline 
0.3 
0.4 
-0.1 
-27% 
Information 
FEV1<50 no decline 
0.3 
0.1 
0.2 
62% 
of 
FEV1<50 slow decline 
2.1 
1.3 
0.8 
299% 
FEV1<50 rapid decline 
0.5 
1.4 
-0.9 
-313% 
document 
Lung transplant - first year 
0.1 
0.1 
0.0 
0% 
Lung transplant - following years 
0.2 
0.2 
0.0 
0% 
Department 
Total 
This 
4.9 
4.6 
0.3 
100% 
Freedom 
# QALYs 
Undiscounted 
Undiscounted 
Undiscounted 
Undiscounted 
the 
FEV1>50 no decline 
0.1 
0.0 
0.1 
37% 
by 
FEV1>50 slow decline 
1.0 
0.9 
0.1 
54% 
FEV1>50 rapid decline 
0.2 
0.3 
-0.1 
-31% 
FEV1<50 no decline 
0.2 
0.0 
0.1 
52% 
FEV1<50 slow decline 
1.3 
0.8 
0.5 
254% 
FEV1<50 rapid decline 
0.3 
0.8 
-0.5 
-266% 
Lung transplant - first year 
0.1 
0.1 
0.0 
0% 
Lung transplant - following years 
0.1 
0.1 
0.0 
0% 
Total 
3.3 
3.1 
0.2 
100% 
Abbreviations: AT = augmentation therapy, BSC = best supportive care, FEV1 = Forced expired volume in 1 second, LYGs = life years 
gained, QALY = quality-adjusted life year. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
127 
Page 141 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Table 78 presents the average outcomes (per patient) generated by the economic model for LY or 
QALY in the lifetime period. Again, it is evident that most incremental LYs and QALYs accrue to the 
FEV<50 slow decline state for AT. 
Table 78 
Health outcomes by health state and by outcome measure for lifetime analysis (Per patient) 
Lifetime 
AT 
BSC 
Incremental 
% Total Incremental 
# LYGs 
Undiscounted 
Undiscounted 
Undiscounted 
Undiscounted 
FEV1>50 no decline 
0.2 
0.0 
0.2 
6% 
FEV1>50 slow decline 
2.6 
1.8 
0.8 
27% 
FEV1>50 rapid decline 
0.5 
0.5 
0.0 
-1% 
FEV1<50 no decline 
0.5 
0.1 
0.4 
14% 
FEV1<50 slow decline 
4.4 
2.0 
2.3 
79% 
FEV
the 
1<50 rapid decline 
0.9 
2.2 
-1.2 
-41% 
Lung transplant - first year 
0.2 
0.2 
0.0 
2% 
Lung transplant - following years 
2.0 
1.5 
0.4 
15% 
Total 
11.3 
8.4 
3.0 
100% 
under  Care.
# QALYs 
Undiscounted 
Undiscounted 
Undiscounted 
U
(CTH) ndiscounted 
FEV1>50 no decline 
0.2 
0.0 
0.1 
7% 
FEV1>50 slow decline 
2.1 
1.4 
0.6 
31% 
FEV
1982 Aged 
1>50 rapid decline 
0.4 
0.4 
0.0 
-1% 
FEV
released 
1<50 no decline 
0.3 
0.1 
0.2 
12% 
FEV
Act  and 
1<50 slow decline 
2.6 
1.2 
1.4 
68% 
FEV1<50 rapid decline 
0.6 
1.3 
-0.7 
-36% 
Lung transplant - first year 
0.2 been  0.1 
0.0 
2% 
Lung transplant - following years 
1.5 
1.2 
0.3 
17% 
Health 
Total 
7.8 
5.7 
2.0 
100% 
has 
Abbreviations: AT = augmentation therapy, BSC = best supportive care, FEV
of  1 = Forced expired volume in 1 second, LYGs = life years 
gained, QALY = quality-adjusted life year. 
Information 
D.5.3. 
 INCREMENTAL COSTS AND EF
of FECTIVENESS 
The incremental cost and the incremental effectiveness of AT for an average patient are presented 
document 
in Table 79 for the 1000-person cohort. The ICER is presented as the incremental cost of achieving an 
additional QALY. It is evident that the life time ICER
Department   is s47(1)(b) per QALY and for the trial period is 
This Freedom 
s47(1)(b)
. 
the 
Table 79 
Incremental Cost Effectiveness Ratio (1,000-patient cohort) 
by 
   
Cost (AU$) 
Incremental  Effectiveness  Incremental 
ICER 
cost (AU$) 
(QALYs) 
effectiveness 
 
 
 
 
 
Trial period 
A1PI Augmentation Therapy 
s45, s47(1)(b)
Best Supportive Care 
18,531,803 
2,822.6 
 
 
 
 
 
Lifetime 
A1PI Augmentation Therapy 
s45, s47(1)(b)
Best Supportive Care 
37,389,939 
4,525.4 
Abbreviations: A1PI = Aplha-1 proteinase inhibitor; ICER = incremental cost-ef ectiveness ratio; QALY = quality-adjusted life year. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
128 
Page 142 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
D.6. 
SENSITIVITY ANALYSES 
A trial period (4 years) and lifetime extrapolation (30 years) are included in the economic analysis. 
Only limited incremental clinical benefits accrue during the trial period, as patients transition to 
health states during this period. Mortality differences become more evident between the AT and 
BSC arms over the following five to 20 years of the lifetime projection. Thus, the ICER for the trial 
period is far greater (i.e. less cost effective) than that of the lifetime projection. Sensitivity analyses 
are presented for the lifetime analysis using the following univariate changes and scenario analyses 
(Table 80): 
• 
The average age of entry in the baseline is 53 years (based on RAPID trial participants). A 
lifetime projection of 30 years is used in the economic model,  based on average life 
expectancy for males and females in Australia.  This is decreased to 2
the  0 years and 
increased to 40 years to gauge model results over two lengths of maximum follow-up. It is 
evident that the ICER is relatively insensitive to this assumption, as most mortality occurs 
under 
within the first 20 years of the modelling projection. 
(CTH) Care.
• 
The baseline distribution of patients across FEV1 and CT lung-density decline states was 
based on the RAPID trial. It is assumed that FEV
1982 Aged 
1>50 no decline  accounts for 7% of the 
starting patient population, FEV
released 
1>50 slow decline  13%, FEV1>50 rapid decline  20%, 
Act  and 
FEV1<50 no decline 8%, FEV1<50 slow decline 34%, and FEV1<50 rapid decline 18%. The 
RAPID trial was conducted across multiple countries with only eight patients recruited in 
been 
Australia. There is considerable uncertainty about the characteristics of patients who 
would be recruited, as limited public data is available abo
Health  ut this population in relation to 
has 
FEV
of 
1 and CT lung-density decline status. Two sensitivity analyses are undertaken. The first, 
Information 
where all patients are assumed to be FEV1>50 and equal y distributed among CT lung-
density no decline, slow and r
of  apid decline; and the second, with al patients FEV1<50 and 
equal y distributed among CT lung-density no decline, slow and rapid decline. It is evident 
document 
that baseline characteristics only have limited impact on the ICER as patients transition 
into FEV1<50 within a few years. 
This Freedom 
Department 
• 
An average weight of 75.9kg is used in the model (based on RAPID trial participants). This 
the 
weight is in line with average adult weights in Australia as reported by ABS and a range of 
by 
other cited trials. Weight is varied to assess ICER impact. The lower bound weight of 68 kg 
is not sufficient to change the number of vials needed per week, as part-vials are rounded 
to a whole number (i.e. five vials based on 60mg dosing). The upper weight of 83kg results 
in six vials required per week. This has a large impact on the estimated ICER as the cost of 
the AT product is the key driver of the model. 
•  Lung transplant probability (4.17%) and probability of death resulting from lung transplant 
(8.53%) are derived from UK data for the base model. Only patients with FEV1<50 and in 
slow and rapid decline tracks are assumed to be eligible for lung transplantation. Changes 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
129 
Page 143 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
in these variables have a limited impact on the estimated ICER, as only a small proportion 
of patients from severe states are assumed to receive a transplant. 
•  A base discount rate of 5% was used. Higher rates of 7.5% and lower rates of 2.5% are also 
included. Changes in discount rate have an impact because much of the clinical benefit 
occurs between years five and 20 of the model projection, where discounting has a large 
effect on present value. The stepped analysis shows that only  a  small proportion of 
avoided mortality and morbidity accrues within the trial period. For example, only 9% of 
incremental life years gained occur in the four-year trial period, and a similar percentage 
is estimated for QALYs. 
•  The rate of FEV
the 
1  decline between BSC and AT patients differed in the meta-analysis 
conducted by Chapman et al. (2015). FEV1 decline was estimated to reduce by 26% as a 
result of AT  usage,  and this assumption is employed in the model. The base model 
under 
assumes that patients transition to no, slow and rapid decline pathways during the trial 
(CTH) Care.
period,  then follow these tracks over a lifetime. This assumption is changed in the 
sensitivity scenario “transitions within RAPID continue for lifetime”. This scenario allows 
patients to keep transitioning between states for 30 years as th
1982  ey did i
Aged n the four-year 
released 
RAPID trial period. The estimated ICER from allowing lifetime transition between decline 
Act  and 
states does not vary substantially because  most patients have moved to severe states 
within the four  years of the trial period, then follow defined  survival curves for each 
been 
health state. 
has 
Health 
•  Annual patient mortality is taken from the AT and BSC arms of the RAPID trial and applied 
of 
to al  BSC and AT health states across the four ye
Information ars of AT follow-up and two years of BSC 
follow-up. After this period, m
of  ortality is estimated using parametric models fitted to UK 
registry data for non-lung transplant FEV1/CT density decline states. Under the base 
modelling assumption,  pa
document tients hinge to the UK survival curves based on year of best 
match, rather than year of follow-up. As age is not specified in the survival data, the 
Department 
relative ris
This  k of mortality by age and disease state is uncertain. If annual patient mortality 
Freedom 
by year from the UK registry is applied to the AT and BSC arms following the respective 
the 
years of maximum follow-up (rather than hinging to year of best fit), then the estimated 
by 
ICER changes considerably. The ICER becomes less cost-effective. 
• 
UK survival data is extrapolated using a range of parametric models fitted using clinical 
plausibility and AIC criteria provided by CSL Behring (2017). In most cases the Gompertz 
model is the best fit, hence this model is used across all non-transplant states. The model 
is varied in sensitivity analyses, which included use of the Log-logistic, Lognormal, Weibull, 
Exponential and Generalised Gamma specifications. For the FEV1 >50 and FEV1 <50 slow 
decline states, changes in the model lead to an increase in the estimated ICER. The 
opposite occurred for FEV1 <50 no decline and FEV1 <50 rapid decline states. The choice of 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
130 
Page 144 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
model for the FEV1<50 rapid decline state had the largest impact on the estimated ICER. 
The use of Lognormal, Generalised Gamma and Weibull models results in the ICER being 
10% more cost-effective, while use of the Exponential model resulted in a 10% decrease in 
cost-effectiveness. Large numbers of patients transition to this state during the trial 
period, particularly on the BSC arm. Assumptions about annual mortality correspondingly 
have a large impact on the estimated ICER. 
• 
s47(1)(b)
. Changes in the 
number of vials used or product price is the key driver of cost effectiveness. The base cost 
of AT assumes a price per 1,000 ml s47(1)  This varies  from a  low value of s47(1  per 
(b)
)(b)
1,000ml vial to  a high value of s47(1  per 1,000ml vial. The estimated ICER varies 
)(b)
the 
considerably between s47(1)(b)  and s47(1)(b) . The MBS cost of AT delivery is also varied 
by 20% from the base cost per infusion of s47(1) This has limited impact on cost-
(b)
effectiveness results. 
under 
(CTH) Care.
• 
In many reviewed COPD economic models, disease management costs were an aggregate 
of maintenance and acute care costs during flare ups. The frequency of flare ups was not 
explicitly modelled in this assessment. RAPID  trial  results s
1982 howed a n
Aged  on-significant 
difference between these occurrences on the BSC and A
released  T arms. As in the s47G  
Act  and 
 model, Thomas and colleague’s (2014) collation of COPD costs by GOLD stages was 
used to estimate disease management costs for health states in the economic model. The 
been 
Thomas et al. (2014) analysis included acute care proportions for each state. Proportion 
hospitalised for mild COPD was 4%, for severe COPD 10%
Health , and for very severe COPD 16%. 
has 
These proportions are uncertain for AT. They
of  are varied by 20% for each COPD state. This 
Information 
variation has limited impact as economic results are governed by AT product costs. The 
proportion of severe COPD p
of atients who are very severe, assumed to be 74% in the base 
case, is also varied. Similarly, this scenario had limited impact on the estimated ICER. 
document 
• 
The base cost for lung transplant is estimated to be $153,159, using Australian AR-DRG 
Department 
costs we
This ighted by separations. There is uncertainty about how much this procedure may 
Freedom 
cost and it is varied in a univariate change of 20%. Given the small number of patients who 
the 
receive transplantation in the model, and the cost of the procedure relative to AT product 
by 
costs, this variation has limited impact. Lung transplant follow-up costs of $14,543 per 
year are also varied by the same magnitude and ICER results do not change significantly. 
• 
Utilities are specified for the patient group over FEV1 >50 (0.79) and FEV1 <50 (0.59). There 
is uncertainty around these estimates, as no account for lung-decline status is included.  A 
sensitivity analysis is included where these values are changed by 5%. It is evident that the 
ICER does not vary considerably. This is largely because much of the LY and QALY benefits 
are derived from an increase in the years of life lived. Lung transplant first  year and 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
131 
Page 145 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
following year utilities are also varied. Given the small relative patient number, this 
scenario has a limited impact on the estimated ICER. 
Table 80 
Sensitivity analysis for lifetime analysis 
Parameter 
Analysis 
Incremental cost 
Incremental 
ICER 
effect 
Base Case 
 
s47(1)(b)
1,301 
s47(1)(b)
Background assumptions 
 
 
Years of follow-up (30 years) 
20 
1,274 
40 
1,308 
RAPID baseline distribution by 
All FEV1>50 
1,511 
FEV1 
All FEV1<50 
1,182 the 
Average weight (75.9kg) 
68 
1,301 
83 
1,301 
Discount rate (5%) 
7.5% 
1,065 
under 
2.5% 
1,613 
(CTH) Care.
Lung transplant probability 
2.1% 
1,305 
(4.17%) 
6.3% 
1,287 
Probability of death - lung 
4.3% 
1,
1982 369 
Aged 
transplant (8.53%) 
12.8% 
released  1,255 
Act 
Parameter 
Analysis 
Incremental cost 
Increm
and  ental 
ICER 
effect 
 
 
 
 
A1PI Augmentation Therapy 
been 
delivery costs 
s47(1)(b)
 
s47(1)(b)
Health  1,301 
s47(1)(b)
has 
1,301 
of 
Cost per infusion ($65) 
Information 
1,301 
1,301 
of 
 
Disease management costs 
Mild COPD proportion 
3.2% 
s47(1)(b)
1,301 
s47(1)(b)
document 
hospitalised (4%) 
4.8% 
1,301 
Severe COPD proportion 
8.0% 
Department 
1,301 
This 
hospitalised (10%)  Freedom 12.0% 
1,301 
the 
Very severe COPD proportion 
12.8% 
1,301 
hospitalised (16%) 
19.2% 
1,301 
by 
Proportion of severe COPD 
59.2% 
1,301 
patients very severe (74%) 
88.8% 
1,301 
Lung transplant costs 
$122,527 
1,301 
($153,159) 
$183,791 
1,301 
Lung transplant follow-up costs 
$11,634 
1,301 
($14,543) 
$17,451 
1,301 
 
 
Effects 
FEV1 >50 survival model 
Log-logistic 
1,281 
(Gompertz)  
Lognormal 
1,292 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
132 
Page 146 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
s47(1)(b)
Weibull 
s47(1)(b)
1,283 
Exponential 
1,308 
Generalised 
1,287 
Gamma 
FEV1 <50 no decline survival 
Log-logistic 
1,330 
model (Gompertz) 
Lognormal 
1,327 
Weibull 
1,310 
Exponential 
1,417 
Generalised 
1,326 
Gamma 
FEV1 <50 slow decline survival 
Log-logistic 
1,224 
model (Gompertz) 
Lognormal 
1,190 
Weibull 
1,211 the 
Exponential 
1,236 
Generalised 
1,191 
Gamma 
under  Care.
FEV
(CTH) 
1 <50 rapid decline survival 
Log-logistic 
1,411 
model (Gompertz) 
Lognormal 
1,462 
Weibull 
1,452 
1982 Aged 
Exponential 
1,177 
released 
Generalised 
1,468 
Act 
Gamma 
and 
Survival model hinged to last 
Year of 
480 
been 
year of rapid through best fit 
maximum 
follow-up of 
each arm 
has 
Health 
Patients follow same lung 
Transitions 
1,290 
of 
density decline after 4 years 
within RAPID 
Information 
continue for 
lifetime 
of 
Utilities 
 
 
FEV1 >50 (0.79) 
0.83 
1,326 
document 0.75 
1,276 
FEV
Department 
1 <50 (0.59) 
0.62 
1,332 
This Freedom 0.56 
1,271 
the 
Lung transplant – first year 
0.78 
1,302 
(0.74) 
0.70 
1,300 
by 
Lung transplant - following year 
0.81 
1,309 
(0.77) 
0.73 
1,293 
Abbreviations: A1PI = alpha-1 proteinase inhibitor; AT = augmentation therapy, COPD = chronic obstructive pulmonary disease; FEV1 = 
forced expiratory volume in 1 second; ICER = incremental cost-effectiveness ratio; QALY = quality-adjusted life year. 
 
 
 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
133 
Page 147 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Key results from the sensitivity analysis are summarised in Table 81.  
Table 81 
Key drivers of the economic model 
Description 
Method/Value 
Impact 
The average dosing for AT is taken from the 
The base cost of AT assumes a price per 
RAPID trial and applied to an average weight of  1,000 ml s47(1)(b)  This is varied by low and 
Cost of the AT product 
75.9 kg. The number of vials (rounded to a whole  high values of s47(1)
(b)
 to s47(1)
(b)
per 1,000ml vial. 
number) is multiplied by average, high and low  The estimated ICER varies considerably 
AT product prices 
between s47(1)(b)  and s47(1)(b) per QALY. 
There were considerable dif erences in transition  A higher number of patients move to the 
Transition between FEV
FEV1<50 decline states on the BSC arm in 
1  between health states for the AT and BSC arms 
and CT density decline 
in the RAPID trials. The economic model 
RAPID. Movement during the trial period 
during RAPID drives 
assumes movement to no, slow and rapid decline  drives economic results. Al owing transition 
clinical benefit 
tracks during the trial period is sustained for a 
between no, slow and rapid tracks after 4 
the 
lifetime. 
years has limited impact on the estimated 
ICER. 
In most cases the Gompertz model is the best fit 
model to extrapolate survival and this model is 
The specification of the FEV<50 rapid decline 
model had the largest impact on the 
under 
Selection of extrapolation  used across all non-transplant states. The model  estimated ICER. The use of Lognormal
Care. , 
(CTH) 
model for the FEV
is varied as part of sensitivity analyses which 
1<50 
Generalised Gamma and Weibull models 
rapid decline group 
included use of the Log-logistic, Lognormal, 
results in the ICER being 10% more cost-
survival 
Weibull, Exponential and Generalised Gamma 
specifications. Large numbers of patients 
effective, while use of the Exponential model 
1982 Aged 
transition to this state during the trial period, 
resulted in a 10% decrease in cost-
particularly on the BSC arm. 
effectiveness. 
released 
Act 
Disease management costs in many reviewed 
and 
COPD economic models were an aggregate of  This variation has limited impact as economic 
maintenance and acute-care costs during flare  results are governed by AT product costs. 
been 
Disease management 
ups. The frequency of flare ups was not explicitly  The proportion of severe COPD patients who 
costs for COPD 
modelled in this assessment. The Thomas et al.  are very severe, which is assumed to be 74% 
Health 
2014 analysis included ac
has ute-care proportions for in the base cases is also varied. Similarly, 
each state. They are varied by 20% for each 
this scenario had limited impact on the 
of 
COPD state 
estimated ICER 
Information 
Abbreviations: AT = augmentation therapy, BSC = best supportive care, COPD = chronic obstructive pulmonary disease, CT = 
computed tomography, FEV
of 
1 = forced expiratory volume in 1 second, ICER, incremental cost-effectiveness ratio; QALY, quality-adjusted 
life year. 
 
 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
134 
Page 148 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
 SECTION E 
FINANCIAL IMPLICATIONS 
E.1. 
JUSTIFICATION OF THE SELECTION OF SOURCES OF DATA 
Section E presents the financial budget impact for the potential listing of AT using an epidemiological 
approach over a six-year period,  based on an estimation of the number of patients eligible for 
treatment.  A1PI  deficiency is associated with COPD, however, emphysema is typically the main 
manifestation. Estimating the eligible population for AT has been calculated from the estimated 
proportion of COPD patients in Australia, combined with an estimated prevalence of ZZ phenotypes 
and rate of diagnosis. 
the 
The data sources used to estimate the number of patients potential y eligible for treatment with AT 
are provided in Table 82. Toelle et al. (2013) estimated the prevalence of COPD in Australia between 
under  Care.
2006 and 2010. The authors undertook a cross-sectional random survey of adults 40 ye
(CTH)  ars and older 
across six purposely selected diverse sites. Interviewees answered a standardised questionnaire and 
performed FEV
1982 Aged 
1  and FVC  tests. The prevalence of GOLD Stage II or higher COPD was estimated at 
released 
7.5% among the 1,620 surveyed men and 1,737 women.  Act  and 
The prevalence of COPD among Australians aged 45  years  and older  was also reported by the 
been 
Australian Institute of Health and Welfare as part of Australian Bureau of Statistics National Health 
Surveys in 2014–15.  Surveys  indicated that 5.2% of Australians aged 18 years self-reported a 
has 
Health 
diagnosis of COPD, chronic bronchitis or emphysema (AIHW 2018). Age-stratified prevalence varied 
of 
from 2.5% in 45- to 54-year-old males, to 10% in those aged 75 years or older. The 45- to 54-year-old 
Information 
rate was similar in females, but only 8.1% in those aged 75 years or older. COPD hospitalisations per 
of 
100,000 population in 2015–16 were estimated to be 804.7  in males and 666.6 for females. 
Differences between the Toelle et a
document l. (2013) and AIHW (2018) estimates could be associated with 
differences in response rate, age groupings and methods of diagnosis. 
This Freedom 
Department 
Using ABS Australian population statistics, the estimated national proportion of 40- to 65-year olds, 
the 
and an average population growth rate of 1.6% per year, it is estimated that this age group will 
account for around eight
by  million Australians in 2019. The numbers suffering from COPD (GOLD Stage 
I  or higher) is estimated using the Toelle et al. (2013) study prevalence, along with a lower 
prevalence estimate (6.8%) being included in a sensitivity analysis. 
 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
135 
Page 149 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Table 82 
Summary of the key assumptions used in the financial impact assessment 
 Assumption 
Base case 
Sensitivity  Reference 
analysis 
Population and incidence 
 
 
 
Australian population 
24,770,700 
 
Australian population in December 2017 quarter. ABS 
(2018). The 2017 estimate is inflated by the growth 
rate of 1.6% for the 2019 base year. 
Australian population aged 40-65 
7,872,729 
13,215,161  The proportion of the Australian population aged 40 to 
years 
65 years is used for prevalence estimate given life 
expectancy for AATD. A higher population estimate is 
included in a sensitivity analysis based on the 25- to 
65-year age group. ABS (2018). 
Australian population growth rate 
1.6% 
 
Population growth rate for the year ended 31 
the 
December 2017, ABS (2018) 
COPD prevalence in sufferers 40-
7.5% 
+/- 10% 
The base estimate is from the Toelle et al. (2013) 
65 years old (with symptoms; 
COPD in the Australian burden of lung disease 
GOLD Stage II or higher COPD) 
(BOLD) study. A lower and higher estimate is 
under 
included in a sensitivity analysis. 
(CTH) Care.
AATD deficiency genotype (types 
0.63% 
+/- 10% 
Rahaghi et al. (2012) found 0.63% of 3,152 COPD (> 
ZZ or SZ) prevalence among 
GOLD II, FEV1/FVC ratio < 0.7, with post-
COPD patients 
bronchodilator FEV Aged 
1<80% predicted) subjects had a 
1982 
severe deficiency genotype. 
released 
Adjustment to Rahaghi et al. 
90% 
 
The Rahaghi et al. (2012) study included 0.5% Asian 
Act  and 
(2012) to match ethnicity risk 
subjects who are known to have low AATD deficiency 
profile in for AATD deficiency 
genotype (types ZZ or SZ) prevalence. The Australian 
genotype in the Australian 
been  population is adjusted for the high-risk group (eg. 
population 
European decent) to be 90% of the population10. 
has 
Health 
AATD 40-65 years old patients 
10% 
+/- 10% 
In the UK around 4.6% of those with the Pi*ZZ 
of 
with COPD (GOLD II or higher) 
genotype were estimated to be symptomatic and 
that are symptomatic and 
diagnos
Information  ed. There is uncertainty around this parameter 
diagnosed  (%) 
in Australia, with market research suggesting 5-10% 
of 
of those with the Pi*ZZ genotype would be 
symptomatic and diagnosed. This is equivalent to 
around10% of 40-65-year-old AATD patients with 
document 
COPD (GOLD II or higher) given prevalence of the pi-
ZZ genotype in Australia has been estimated at 
Department  approximately 1 in 5,584 by de Serres et al. (2003) 
This 
Proportion of 40-65 year old 
Freedom 
s47(1)(b)
Estimate based on proportion of non or ceased 
symptomatic patients who are 
smokers based on confidential market research 
the 
eligible 
by 
AT product cost 
 
Product cost 
Estimate of average, high and low prices per 1,000ml 
vial 
Vial size 
1,000mg 
 
(Zemaira, PROLASTIN-C Information) 
Average weight kg 
75.9 kg 
 
RAPID trial 
Dose 
60mg/kg 
 
(Zemaira, PROLASTIN-C Information) 
 
10 ABS 2018. 3101.0 - Australian Demographic Statistics, December Quarter 2017, June 2018. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
136 
Page 150 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
 Assumption 
Base case 
Sensitivity  Reference 
analysis 
Adherence 
s47(1)
(b)
 
 
Estimate based on confidential market research 2015 
Infusions per year 
52 
 
(Zemaira, PROLASTIN-C Information) 
Total annual drug cost 
s47(1)(b)
 
 
Calculated, numbers of vials rounded to whole 
number 
Administration cost 
 
 
 
Administration costs per infusion 
$55.3 
 
MBS item number 13915, 85% benefit for outpatient 
delivery 
Total annual treatment costs 
s47(1)(b)  
 
Calculated  
Treatment uptake 
 
 
 
the 
Proportion of eligible patients 
s47(1)(b)
Estimate based on confidential market research 2015 
treated 
Abbreviations: ABS = Australian Bureau of Statistics, AATD = alpha-1 antitrypsin deficiency, ABS = Australian bureau of statistics, 
COPD = chronic obstructive pulmonary disease, GOLD = global initiative for chronic obstructive lung disease, FEV1 = forced expiratory 
under 
volume in 1 second, FVC = forced vital capacity, MBS = Medical Benefit Schedule. 
(CTH) Care.
 
There is no estimate available for  the number of Australian patients with COPD due to AAT 
deficiency. Rahaghi and colleagues (2012)  estimated the frequency of abnormal AAT genotypes 
1982 Aged 
among patients with COPD11 across 19 centres in the USA. Eligible patients were offered testing for 
released 
AATD, with 3,457 patients being tested. Deficient patients (ZZ, S
Act  Z) accounted for 0.63% of those 
and 
tested. Deficient patients (ZZ, SZ) constituted 0.63% of those tested, while 10.88% were carriers (MS, 
been 
MZ). There were lower rates of AAT deficiency among African American subjects and no incidence 
amongst Asians, although only a very small number of people with Asian background (0.5%) 
has 
Health 
participated in the study. 
Information 
of 
Around 28% of Australia's population was born overseas. In recent years many residents have been 
of 
born in Asian countries, with large increases from Japan (24%), China (8%), Malaysia (7%) and India 
(6%).12 Immigration estimates only provide an indication of background ethnicity as children are not 
document 
considered. The census includes questions about 'language spoken at home'. In Australia in 2016, 
around 300 languages were identified, with about o
Department ne-fifth of Australians speaking a language other 
This Freedom 
than  English. After English, Mandarin was the most frequently used language (2.5% of the total 
the 
population). In 2016, it appeared that approximately 11% of the population spoke languages from 
South and East Asia (A
by BS 2016). Given that the estimated prevalence of Pi*ZZ and associated 
genotypes is very low in these populations, the estimate of 0.63% of COPD sufferers having AATD 
(Rahaghi et al, 2012) is adjusted by 90% to align with the AATD higher-risk group in Australia. 
In the UK around 4.6% of those with the Pi*ZZ genotype were estimated to be symptomatic and 
diagnosed (NIHR 2014). There is a high degree of uncertainty about the proportion of COPD (GOLD 
 
11 >GOLD II, FEV1/FVC ratio < 0.7, with post-bronchodilator FEV1<80% predicted 
12 http://www.abs.gov.au/AUSSTATS/abs@.nsf/Latestproducts/3412.0Media%20Release12015 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
137 
Page 151 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Stage II or higher) patients diagnosed with the Pi*ZZ genotype in Australia. Based on confidential 
market research it is estimated that 5% to 10% of those with the Pi*ZZ genotype are symptomatic 
and diagnosed, which is equivalent to 10% of COPD (GOLD II or higher) 40-65 years old patients with 
AATD. The proportion is subject to univariate sensitivity analysis where upper and lower estimates of 
9% and 11% are included. Changing this assumption has a significant impact on the financial costs of 
the listing, although product price changes have a greater impact. It is likely that clinicians would test 
a larger number of patients in the event that AT were listed, therefore diagnosis rate is an important 
consideration. 
The budget impact approach combines the  Australian population (aged 40 to 65 years), with 
estimated prevalence of diagnosed COPD in patients aged over 40 years and an estimate of AATD 
the 
patients with diagnosed COPD (GOLD II or higher). Not al  diagnosed patients would be eligible, as 
many could be smokers. It is assumed that around half would be ex- or non-smokers and meet other 
inclusion criteria. s45, s47(1)(b)
 
under  Care.  
(CTH) 
  Correspondingly s47(1)
(b)
of AT eligible patients are assumed to be prescribed AT. 
 
s47(1)(b)
 
1982 Aged 
E.2.1. 
N
released 
UMBER  OF PATIENTS WITH THE MEDICAL CONDITION TARGETED BY THE PROPOSED MEDICAL 
Act  and 
SERVICE 
been 
The number of patients eligible for treatment is shown in Table 83. The 25- to 65-year-old Australian 
population was sourced from the ABS. The prevalence of 7.5% was derived from Toelle et al. (2013) 
has 
Health 
who reported the prevalence of patients in Australia with COPD whose  post-bronchodilator 
of 
FEV1/FVC ratio < 0.70 and FEV1 < 80% predicted. Estimates for 2019 predict a total of 604,009 COPD 
Information 
patients in this age group, increasing to 643,603 in 2023 with an Australian population growth rate 
of 
of 1.6%.  
document 
Table 83 
Population eligible for augmentation therapy with A1PI in Australia 
Description 
2019 
2020 
2021 
Department 
2022 
2023 
Source 
This Freedom 
ABS, Australian 
Australian population  25,167,031 
the  25,569,704  25,978,819  26,394,480  26,816,792  demographic 
Statistics 
by 
Australian population 
ABS, Australian 
growth rate 
1.6% 
1.6% 
1.6% 
1.6% 
1.6% 
demographic 
Statistics 
Australian population 
ABS, Australian 
40-65 years old (%) 
32.0% 
32.0% 
32.0% 
32.0% 
32.0% 
demographic 
Statistics 
Australian population 
40-65 years old 
8,053,450 
8,182,305 
8,313,222 
8,446,234 
8,581,373  Calculated 
Australian population 
Toelle et al. 
with GOLD II or 
7.5% 
7.5% 
7.5% 
7.5% 
7.5% 
(2013) COPD in 
higher COPD (%) 
the Australian 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
138 
Page 152 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Description 
2019 
2020 
2021 
2022 
2023 
Source 
burden of lung 
disease (BOLD) 
study 
Australian population 
40-65 years with 
COPD (GOLD II or 
604,009 
613,673 
623,492 
633,468 
643,603 
Calculated 
higher) 
AATD prevalence 
among COPD (GOLD 
Rahaghi et al. 
I  or higher) sufferers  0.57% 
0.57% 
0.57% 
0.57% 
0.57% 
(2012), adjusted 
(%) 
by 90%. 
COPD (GOLD II or 
higher) sufferers with  3,425 
3,480 
3,535 
3,592 
3,649 
Calculated 
AATD 
the The estimate is 
based on 5%-
10% of those with 
COPD (GOLD II or 
under  PiZZ in Australia 
Care.
higher) patients with 
(CTH) 
s45, s47(1)(b)
(1/5584) being 
AATD that are 
diagnosed. The 
diagnosed (%) 
5-10% estimate is 
derived from 
1982 Aged confidential 
released 
market research. 
Act 
Symptomatic COPD 
and 
(GOLD II or higher) 
patients with AATD 
342 
348 
354 
359 
365 
Calculated 
been 
diagnosis 
Estimate of 
has 
Health 
COPD/AATD 
compliance with 
symptomatic patients 
of 
s45, s47(1)(b)
inclusion criteria 
who are eligible (%) 
(e.g. non-smoker, 
Information 
for AT 
emphysema 
of 
COPD) 
AT eligible patients 
Calculated 
Abbreviations: AATD = alpha-1 antitrypsin deficienc
document  y, ABS = Australian Bureau of Statistics, AT = augmentation therapy, COPD = 
Chronic Obstructive Pulmonary Disease, GOLD = global initiative for chronic obstructive lung disease. 
 
Department 
As noted, genotype prevalence data from Australia is limited. Rahaghi and colleagues estimated the 
This Freedom 
frequency of abnormal AAT genotypes among patients with COPD and found ZZ and SZ genotypes 
the 
accounted for 0.63% of those tested. When adjusted by 90% to account for the European at-risk 
by 
population in Australia, a prevalence of 0.57% is estimated. Using these proportions, a total of 3,425 
COPD sufferers (Stage II or higher) are estimated to have AATD. This increases to 3,649 with 
population growth by 2023. 
Not all COPD sufferers (Stage II or higher) with AATD are diagnosed. In the UK (NIHR 2014), about 
4.6% of those with the Pi*ZZ genotype were estimated to be symptomatic and diagnosed. Market 
research in Australia suggests that somewhere between s47(1)(b)  of those with AATD are diagnosed. 
De Serres et al. (2003) reported gene frequencies per 1,000 persons from a range of cohort studies 
conducted in various populations in Australia. PiZZ prevalence was estimated at 1 in 5,584. When 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
139 
Page 153 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
this prevalence is applied to the Australian population in 2019,  a total of 4,507 are estimated to 
carry high-risk genotypes. If s47(1)(b)  is applied to this sub-population, then 342 symptomatic COPD 
(GOLD II or higher) patients with AATD diagnosis are estimated for 2019. 
E.2.2. 
NUMBER WHO WOULD BE ELIGIBLE FOR THE REQUESTED RESTRICTION 
The eligible population includes non- or previous smokers with emphysema COPD. It is estimated 
that these criteria apply to s47(1)
(b)
of the symptomatic COPD (GOLD II or higher) patients with AATD 
diagnosis.  s47(1)(b)
 
 
 A total of s47(1)
s47(1
(b)
patients are estimated to be eligible for AT in 2019, which increases to )(b)  
by 2023. 
the 
E.2.3. 
NUMBER OF PATIENTS LIKELY TO USE THE PROPOSED MEDICAL SERVICE 
It is estimated that the uptake of AT will be approximately s47(1) under 
(b)
by 2022, as many clinicians have 
(CTH) Care.
indicated that they would prescribe AT should it become listed. The numbers of patients likely to 
take up AT over a six-year period are summarised in Table 84.  It is estimated that in 2019 a total of 
s47(1)
s47(1)
s47(1)
1982 Aged 
(b)
patients would use AT, increasing to (b) patients by 2023. This is equivalent to(b)  of COPD 
(GOLD II or higher) sufferers with AATD (i.e. s47(1)
released 
(b)
of 1,825) in 2023. 
Act  and 
s45, s47(1)(b)
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
E.2.4. 
N
document 
UMBER OF TIMES THE PROPOSED MEDICAL SERVICE IS DELIVERED OVER FIVE YEARS 
AT is delivered on a per kilogram basis, at a dose of 60mg/kg/week. The estimated cost per patient is 
This 
Department 
based on the average weight of ad
Freedom ult patients (76 kg) in the RAPID trial. This weight is similar to the 
the 
average adult weight of 77kg in Australia from the  ABS (2012).13 Patient weight, dose per kg 
recommendations, vial s
by  ize and adherence assumptions are combined to estimate the number of 
vials used per week across Australia. These estimates are provided in Table 85.  
 
 
13 Australian Health Survey: First Results, 2011-12   
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
140 
Page 154 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Table 85 
Estimated AT vial usage in Australia, 2019-2023 
   
2019 
2020 
2021 
2022 
2023 
 
 
 
 
 
Number of vials  
AT patients across Australia 
s45, s47(1)(b)
Average weight (kg) 
76 
76 
76 
76 
76 
Recommended dose of AT 
60 
60 
60 
60 
60 
Grams of AT per patient per week 
4554 
4554 
4554 
4554 
4554 
Vials per patient per week 
5 
5 
5 
5 
5 
Adherence 
s45, s47(1)(b)
Vials per year across Australia 
Abbreviations: AT = augmentation therapy. 
It is evident that s47(1)  vials are estimated for 2019, increasing to s47(1)  by 2023. V
the ials per patient 
(b)
(b)
per week are estimated on a whole number basis as it is assumed that vial fractions cannot be held 
from week to week or distributed among patients. 
under 
(CTH) Care.
E.1. 
COSTS TO THE NBA OF THE PROPOSED THERAPY OVER FIVE YEARS 
The proposed price of PROLASTIN-C is s47(1) and Zemaira s47(1) per 1,000ml vial. An average price of 
1982 Aged 
(b)
(b)
s47(1) is included, with s47(1) and s47(1) used as high and low bounds in sensitivity analyses. The 
released 
(b)
(b)
(b)
financial impact to the NBA for AT is summarised in Table 86. The 
Act  estimat
and ed cost is presented over 
the six-year costing proposal period and is based on the s47(1)uptake rate for AT by 2023. Uptake 
(b)
been 
begins at s47(1) and increases by s47(1) per year. The cost to the NBA for the total AT  market is 
(b)
(b)
estimated to be s47(1)(b)
 in 2019, increasing to s47(1)(b)
 in 2023. 
has 
Health 
of 
Table 86 
Estimated financial impact to the National Blood Authority; total augmentation therapy market 
Information 
   
2019 
2020 
2021 
2022 
2023 
of 
Number of vials  
 
 
 
 
 
Number of vials across Australia 
s45, s47(1)(b)
document 
Cost per 1,000ml vial $ 
Cost per patient per year $ 
This 
Department 
Total cost of augmentation therapy $ 
Freedom 
 
the 
E.2. 
CHANGES IN
by   USE AND COST OF OTHER MEDICAL SERVICES 
Changes in other MBS-funded medical services likely to be affected by listing the proposed product, 
are outlined in Table 87. Patients will receive MBS benefits for AT infusions. Each service is costed 
using MBS item number 13915 at 85% of benefit. This unit cost is multiplied by the number of 
patients and adherence to calculate aggregate MBS costs for infusion. MBS financial costs increase 
from $278,000  in 2019, to $443,000  in 2023. Compared to AT product costs, these expenses are 
minimal. Clinicians are also likely to screen more patients for AATD should AT be listed. Given the 
rare nature of AATD, these costs are likely to be small. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
141 
Page 155 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Table 87 
Estimated financial impact to MBS from augmentation therapy listing 
   
2019 
2020 
2021 
2022 
2023 
Outpatient AT delivery 
 
 
 
 
 
AT eligible patients 
s45, s47(1)(b)
MBS item number 13915 per patient per year 
52 
52 
52 
52 
52 
MBS item number 13915 services per year 
5,343 
6,333 
7,353 
8,405 
8,539 
MBS benefit per service 
55.3 
55.3 
55.3 
55.3 
55.3 
MBS benefit per patient per year 
2,876 
2,876 
2,876 
2,876 
2,876 
Adherence 
94% 
94% 
94% 
94% 
94% 
Infusion delivery MBS costs 
277,422 
328,838 
381,828 
436,429 
443,412 
Abbreviations: AT = augmentation therapy, MBS = Medical Benefit Schedule. 
E.3. 
O
the 
VERALL FINANCIAL IMPLICATIONS  
The five-year budget impact underpinned by the assumptions above is presented in Table 88. Costs 
under 
increase from s47(1)(b)
 in 2019 to s47(1)(b)
 in 2023. Listing AT has financial implications 
(CTH) Care.
for other parts of the Australian Government’s health budget, for state and territory government 
health budgets including public hospitals, and for patients and private insurers. These costs were 
Aged 
modelled in the economic analysis in Section D. Disease management cost
1982 s for COPD are estimated 
released 
to be minor compared with AT product costs. More than 95% of the incremental resource cost 
Act  and 
estimated in Section D is associated with AT. been 
Table 88 
Estimated financial impact to government from augmentation therapy listing 
 
2019 
2020 
2021
Health    2022  2023 
has 
Total government costs 
 
 
 
 
 
of 
AT patients 
s45, s47(1)(b)
Information 
NBA-supported AT product costs 
of 
MBS-supported infusion service delivery 
277,422 
328,838 
381,828 
436,429 
443,412 
Total costs to government 
s45, s47(1)(b)
document 
Abbreviations: AT = augmentation therapy, MBS = Medical Benefit Schedule, NBA = national blood authority. 
Department 
E.4. 
IDENTIF
This  ICATION, ESTIMATION AND REDUCTION OF UNCERTAINTY 
Freedom 
the 
The budget impact model presented in this section provided a base case in which the lower estimate 
by 
was utilised. Key base assumptions are included in a sensitivity analysis in Table  89. The budget 
impact  is  most sensitive to the assumed price for AT and the  age grouping of the Australian 
population. The overal  budget varies by 15% under the high- and low-price assumptions. Given the 
large contribution of the AT product itself to overall resource in the economic model, variations in 
price have a large impact on both financial and economic attractiveness. 
 
 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
142 
Page 156 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Table 89 
Net government cost sensitivity analysis 
 
Year 1 
Year 2 
Year 3 
Year 4 
Year 5 
Base case net cost 
s45, s47(1)(b)
s47(1)(b)
Australian population 25-65 years old, 
13,215,161 people 
COPD prevalence in sufferers 40-65 years 
old (with symptoms; GOLD Stage II or higher 
COPD), 6.8% 
COPD prevalence in sufferers 40-65 years 
old (with symptoms; GOLD Stage II or higher 
COPD), 8.3% 
the 
AATD prevalence among COPD (GOLD II or 
higher) patients 0.51% 
AATD prevalence among COPD (GOLD II or 
higher) patients 0.62% 
under  Care.
AATD patients with COPD (GOLD II or 
(CTH) 
higher) that are symptomatic and diagnosed 
(9%) 
AATD patients with COPD (GOLD II or 
1982 Aged 
higher) that are symptomatic and diagnosed 
released 
(11%) 
Act  and 
COPD/AATD symptomatic patients who are 
eligible (%) 45% 
been 
COPD/AATD symptomatic patients who are 
eligible (%) 55% 
has 
Health 
s47(1)(b)
Information 
of 
Abbreviations: AATD = alpha-1 antitrypsin deficiency; AT = augmentation therapy; COPD = Chronic Obstructive Pulmonary Disease; 
GOLD = global initiative for chronic obstructive lung disease; MBS = Medical Benefit Schedule. 
of 
The base budget impact was estimated using the 40- to 65-year-old population in Australia. AATD is 
document 
likely to present within this age bracket, as the average ages at baseline in most trials have been in 
the early 50s. Given AATD life expectancy, there are likely to be limited patient numbers above age 
This 
Department 
65. Some patients may present earlie
Freedom  r than 40, therefore COPD/AATD prevalence is also estimated 
the 
for the 25- to 65-year-old age group. The budget impact is large when this age group is included. This 
scenario over-estimates th
by  e eligible population, given that most patients suffer severe COPD in their 
50s.  The scenario indicates that usage by younger age groups than that in the base scenario would 
have significant budget impacts. 
Financial impact is also sensitive to varying the prevalence proportions by 10%, however, less so 
than the upper and lower price estimation. Uptake rate also has an impact. A decrease in year 2022 
uptake froms47(1)(b)
 results in a s47(1)(b)  budget requirement in that year. Further sensitivity 
analyses to parameters used in deriving budget impact estimates presented in this Section can be 
performed with the attached spreadsheet (‘Alpha_Budget Impact_FINAL.xlsx’).  
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
143 
Page 157 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
SECTION F 
OTHER RELEVANT CONSIDERATIONS 
ACCESS CONSIDERATIONS 
The use of blood products is  routinely governed/administered through specialised centres,  which 
can limit  the  availability and access of  A1PI  to patients living within major metropolitan areas. 
Further, treatment must be initiated and monitored by a respiratory physician (PROLASTIN®-C 
product summary), which can impact the ability of rural and remote patients to obtain and use the 
drug. In order to be tested for AATD and potential y receive A1PI, patients must initially travel to 
these centres, incurring additional costs such as childcare, accommodation, travel, and time away 
the 
from work. Clinical feedback suggests that once patients have been deemed eligible for A1PI, they 
can access the drug via a local pharmacy or outpatient clinic. 
under 
The proposed shelf life of lyophilised A1PI is 36 months at ≤ 25Co, with the reconstituted p
Care.roduct 
(CTH) 
requiring administration within three  hours (Australian Public Assessment Report for A1PI). 
Consequently, A1PI needs to be transported using a temperature-control ed supply chain (i.e. cold 
1982 Aged 
chain), which will incur a cost. It is unclear whether temperature controlled transport is accessible to 
released 
rural patients. Clinical feedback suggests that no cold supply chains are currently established due to 
Act  and 
the limited funding of A1PI, but that these challenges are not insurmountable. 
been 
Patients can administer A1PI at home or with the assistance of a carer, when deemed appropriate by 
Health 
the treating specialist and after receiving ad
has  equate training (PICO Confirmation, page 11). Specific 
training required to become competent in A1PI self-adm
of  inistration needs to be specified, as this will 
Information 
incur additional costs and resources. 
of 
It is unclear whether eligibility to receive A1PI  should be granted to AATD patients who have 
previously received lung transplants
document . Given that AATD is a genetic disorder, the replaced lungs will 
be gradually damaged, necessitating another transplant. By granting access to this group of patients, 
Department 
it is anticipated tha
This t the transplant’s longevity will be increased.   
Freedom 
the 
Given the progressive nature of AATD, it is anticipated that early intervention with A1PI would result 
by 
in greater long-term lung health. However, clinical trial populations have only included severe 
patients. It is unclear whether less severe patients should have access to this drug as well. 
The PICO Confirmation noted that clinical experts  advise that cigarette smoking inactivates A1PI, 
rendering this expensive product useless in smokers. Excluding smoking patients may restrict access 
of A1PI to specific communities. To mitigate any potential discrimination of usage, it is suggested 
that smoking patients in specific communities be provided with the resources required to quit, in 
order to become eligible. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
144 
Page 158 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
DOSING CONSIDERATIONS 
The PROLASTIN-C product summary recommends administering 60mg/kg of the drug intravenously 
once a week (PROLASTIN-C product summary). However, the precise dose that confers the greatest 
clinical efficacy is yet to be determined. Several published trials have examined alternate doses of AT 
with the primary outcome either the number of adverse events or peak/trough concentration of 
A1PI in serum (Table 90). The only published study comparing different doses of AT concluded that 
steady-state serum concentration of A1PI was higher following 120mg/kg compared to 60mg/kg and 
the number of adverse events was similar between the two treatments (Campos et al. 2013). No 
study has evaluated the clinical  efficacy  between different doses of AT. A clinical trial (SPARTA) 
comparing 120mg/kg A1PI, 60mg/kg A1PI and placebo on lung density is expected to finish in 2021. 
the 
Table 90 
Studies evaluating different doses of A1PI therapies 
Study 
Location, follow-up, 
Dose(s) 
Adverse events 
under 
patient numbers 
(CTH) Care.
Single-arm studies 
 
 
 
Pi tulainen et al. (2003) 
Sweden 
120mg/kg every 2 weeks 
Not reported 
Case series 
4 weeks 
1982 Aged 
Level IV 
N = 5 
released 
Hubbard and Crystal (1988)  United States 
250mg/kg every 28 days 
No adverse events 
Act  and 
Case series 
12 months 
Level IV 
N = 9 
been 
Comparative studies 
 
 
 
Sorrells et al. (2015) 
15 countries 
120mg/kg vs 60mg/kg vs 
Not applicable 
has 
Health 
(SPARTA trials) 
160 weeks 
placebo weekly 
Ongoing trial 
of 
RCT 
N = 339 (estimated) 
Level II 
Information 
Campos et al. (2013) 
United States 
of 
60mg/kg weekly vs 
69 and 43 TAE in 60 and 
RCT 
22 weeks 
120mg/kg weekly 
120mg/kg respectively 
Cross over 
N = 30 
document 
Level II 
Dirksen et al. (1999) 
Denmark and The 
250mg/kg vs albumin 
No adverse events 
Department 
RCT 
Netherlands 
(625mg/kg) every 4 weeks 
This Freedom 
Level II 
At least 36 months 
the 
N = 56 
Abbreviations: mg/kg = mil igrams per kilogram of body weight, RCT = randomised controlled trials, TAE = treatment emergent adverse 
by 
events. 
 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
145 
Page 159 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
ETHICAL CONSIDERATIONS: RULE OF RESCUE 
The following four criteria outline eligibility for a service to be considered under the rule of rescue: 
1. NO ALTERNATIVE TREATMENT OPTION EXISTS IN AUSTRALIA 
There is currently no effective disease-modifying  treatment for patients with AATD. Current 
treatments address the symptoms but not the cause of AATD. AT with A1PI  is the only potential 
treatment for patients with AATD. Therefore, A1PI fulfils this criterion. 
2. THE MEDICAL CONDITION IS SEVERE, PROGRESSIVE AND EXPECTED TO LEAD TO PREMATURE DEATH 
The pathogenesis of AATD results in the progressive deterioration of an  individual’s lungs. This 
the 
causes significant morbidity and premature death among those afflicted with the disorder. A1PI has 
the potential to slow disease progression in patients with AATD. Therefore, A1PI fulfils this criterion. 
under 
3.
Care.
 THE MEDICAL CONDITION APPLIES TO A VERY SMALL NUMBER OF PATIENTS 
(CTH) 
The medical condition defined by the requested restriction applies to only a very smal  number of 
patients. Again, the fewer the patients, the more influential the rule of rescu
1982  e might b
Aged  e in the PBAC’s 
consideration. However, the PBAC is also mindful that the PBS is a c
released  ommunity-based scheme and 
Act 
cannot cater for individual circumstances. 
and 
been 
Based on estimates by commercial sponsors, the incidence of people meeting the criteria for A1PI in 
Australia in 2018 was s47(1
Health 
)(b)
 (PICO Confirmation page 4). s47(1)(b)
 
has 
 
Information 
of 
4. THE PROPOSED SERVICE PROVIDES A WORTHWHILE CLINICAL IMPROVEMENT 
of 
It is unclear whether A1PI fulfils this criterion. The primary outcome in the included RCTs was change 
in lung density,  inferred by CT den
document sitometry. CT lung density has been suggested to be a more 
sensitive measure of mortality than FEV1, thereby requiring smaller sample sizes in order to detect 
Department 
meaningful differen
This  ces in a clinical trial setting (Schluchter et al. 2000). 
Freedom 
the 
Overall, the literature base suggests that lung CT densitometry is correlated to functional outcomes 
by 
including FEV1, KCO  and mortality. It is less clear whether it is correlated to QoL. However, when 
these correlations are taken together with the findings from the trials listed in section B, it is unclear 
whether A1PI fulfils this criterion. 
In order to detect statistically significant differences between placebo and AT, both Stockely et al. 
(2018) and Schluchter et al. (2000) have recommended large sample sizes. Owing to the rarity of 
AATD it is unclear whether obtaining such numbers would be feasible. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
146 
Page 160 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
APPENDIX A 
CLINICAL EXPERTS AND ASSESSMENT 
GROUP 
CLINICAL EXPERTS CONSULTED DURING THE PREPARATION OF THIS REPORT 
Name 
Expertise 
s47F
the 
 
under  Care.
A
(CTH) 
SSESSMENT GROUP  
Research and Evaluation incorporating ASERNIP-S, Royal Australasian Col ege of Surgeons, South 
1982 Aged 
Australia 
released 
Act 
Name 
Position 
and 
s47F
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
 
the 
Noted conflicts of in
by  terest 
The assessment group has no conflicts of interest to report. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
147 
Page 161 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
 APPENDIX B 
SEARCH STRATEGIES 
Bibliographic databases 
Electronic database 
Time period searched 
Results 
Embase  
Inception – 23 May 2018 
4412 
PubMed 
Inception – 24 May 2018 
3221 
The Cochrane Library (CDSR, Central, DARE, HTA, HEED) 
Inception – 24 May 2018 
67 
 
Additional sources of literature (including websites) 
the 
Source 
Location 
Search date 
Clinical trial registries 
 
 
under 
ClinicalTrials.gov 
https://clinicaltrials.gov/ 
28 May
Care. 2018 
(CTH) 
Cochrane Central Register of Controlled Trials 
http:/ cochranelibrary-
28 May 2018 
wiley.com/cochranelibrary/search 
EU Clinical Trials Registry 
https://www.clinicaltrialsregister.e
1982 u/ctr-
Aged  29 May 2018 
search/search 
released 
WHO International Clinical Trials Registry Platform 
http://www.who.int/ictrp/en/ 
29 May 2018 
Act  and 
(ICTRP) 
Current Controlled Trials MetaRegister 
http://www.isrctn.com 
29 May 2018 
been 
Australian New Zealand Clinical Trials Registry 
http://www.anzctr.org.au/ 
29 May 2018 
Grey literature sources 
 
Health 
 
has 
New York Academy of Medicine Grey Literature Report  http://www.greylit.org 
24 May 2018 
of 
Economic studies 
 
Information 
 
CEA Registry 
https://research.tufts-nemc.org/cear4/ 
13 June 2018 
of 
HTA Websites 
 
 
National Information Centre of Health Services 
http://www.nlm.nih.gov/nichsr/ 
24 May 2018 
document 
Research and Health Care Technology (NICHSR) 
National Library of Medicine Health 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov 
24 May 2018 
Department 
Services/Technology Assessment Texts (HSTAT) 
This Freedom 
International Information Network on New and 
http:/ euroscan.org.uk/ 
24 May 2018 
the 
Emerging Health Technologies (EuroScan International 
Network) 
by 
Other sources 
 
 
National Institute for Heath and Care Excellence 
http://www.nice.org.uk 
24 May 2018 
(NICE) 
NHS National Institute for Health Research (NIHR), 
http://www.nets.nihr.ac.uk/programmes/hta 
24 May 2018 
including HTA programme 
Online Mendelian Inheritance in Man 
http://omim.org/ 
24 May 2018 
Patient/practitioner societies 
 
 
Alpha-1 Foundation 
http://www.alpha1.org/Investigators/Resourc
24 May 2018 
es/Last-Month-on-PubMed 
National Blood Authority 
http:/ www.blood.gov.au 
24 May 2018 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
148 
Page 162 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Source 
Location 
Search date 
 
Lung Foundation Australia 
http://www.lungfoundation.com.au 
24 May 2018 
Thoracic Society of Australia and New Zealand 
http://www.thoracic.org.au/ 
24 May 2018 
Manufacturers 
 
 
Grifols 
http://www.grifols.com/en/web/international/h
24 May 2018 
ome# 
CSL Behring 
http:/ www.cslbehring.com.au/ 
24 May 2018 
SHIRE 
http://www.shire.com 
24 May 2018 
Extended assessment of harms 
 
 
Medsafe Recall Actions Archive  
http://www.medsafe.govt.nz/ 
16 July 2018 
Medsafe Early Warning System Alert Communications  http://www.medsafe.govt.nz/ 
16 July 2018 
MBS Online 
http:/ www.mbsonline.gov.au/ 
the  16 July 2018 
Therapeutic goods administration (TGA) Current Year 
https:/ www.tga.gov.au/current-year-alerts 
16 July 2018 
Alerts 
Therapeutic goods administration (TGA) Recalls 
https://www.tga.gov.au/recal s 
16 July 2018 
under  Care.
The Pharma Letter 
https:/ www.thepharmaletter.com/listing/phar
(CTH)  16 July 2018 
maceutical/respiratory-and-pulmonary- 
FDA Recalls 
https:/ www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/
16 July 2018 
SafetyAvailability/Recalls/default.htm 
1982 Aged 
FDA Device Advice   
https:/ www.fda.gov/medicaldevices/devicere
16 July 2018 
gulationandguidance/defaul
released  t.htm 
European Commission Market Surveil ance and 
https:/ ec.europa.eu/ 
Act 
16 July 2018 
and 
Vigilance 
 
been 
Table 91 
PubMed Search Strategy  has 
Health 
Search 
Searched terms 
Results 
of 
#1 
alpha 1-Antitrypsin Deficiency[MeSH Terms] 
3221 
Information 
#2 
alpha 1-Antitrypsin Deficiency of 
4,480 
#3 
alpha1-proteinase inhibitor deficiency 
4,493 
document 
#4 
#1 or #2 or #3 
3,221 
Department 
#5  
Chronic obs
This  tructive pulmonary disorder 
50,532 
Freedom 
#6 
Chronic obstructive pulmonar
the  y disorder[MeSH] 
48,147 
#7 
COPD 
by 
75,911 
#8 
COPD[MeSH] 
48,245 
#9 
Emphysema 
34,561 
#10 
Emphysema[MeSH] 
26,463 
#11 
#5 or #6 or #7 or #8 or #9 or #10 
96,691 
#12 
#4 and #11 
3,221 
 
Databases searched: PubMed 
 
Restrictions: Humans; English 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
149 
Page 163 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Search 
Searched terms 
Results 
Date searched: 24 May 2018 
Total results: 3221 
 
Table 92 
Embase Search Strategy 
Search  Searched terms 
Results 
#1 
alpha 1-Antitrypsin Deficiency 
11,139 
#2 
Alpha 1 antritrypsin deficiency 
11,148 
#3 
alpha1-proteinase inhibitor deficiency 
32 
#4 
#1 or #2 or #3 
11,167 
the 
#5 
Chronic obstructive pulmonary disorder 
1,134 
#6 
COPD 
160,580 
under 
#7 
Emphysema 
105,210 
(CTH) Care.
#8 
#5 or #6 or #7 
249,005 
#9 
#4 and #8 
4,412 
1982 Aged 
 
Databases searched: Ovid Embase; Ovid Medline  released 
 
Restrictions: Humans; English 
Act  and 
Date searched: 23 May 2018 
Total results: 4412 
been 
 
Health 
Table 93 
Cochrane Search Strategy  has 
of 
Search  Searched terms 
Results 
Information 
 
alpha 1-Antitrypsin Deficiency 
106 
of 
#2 
alpha1-proteinase inhibitor deficiency 
24 
document 
#3 
#1 or #2 
115 
#4 
Emphysema 
1107 
This 
Department 
#5 
COPD 
Freedom 
11127 
the 
#6 
#4 or #5 
12065 
#7 
#3 and #6  by 
67 
 
Databases searched: Cochrane Database of Systematic Reviews 
 
Date searched: 24 May 2018 
Total results: 67 
 
Table 94 
Clinicaltrials.gov Search Strategy 
Search  Searched terms 
Results 
#1 
Alpha 1-Antitrypsin Deficiency 
76 
#2 
Zemaira 
156 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
150 
Page 164 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Search  Searched terms 
Results 
#3 
Prolastin 
156 
#4 
#1 and (#2 or #3) 
76 
 
Date searched: 28 May 2018 
 
Total results: 76 
 
Table 95 
Cochrane Central Register of Control ed Trials Search Strategy 
Search  Searched terms 
Results 
#1 
Alpha 1-Antitrypsin Deficiency 
118  the 
 
Date searched: 28 May 2018 
 
Total results: 118 
 
under 
(CTH) Care.
Table 96 
EU Clinical Trials Registry Search Strategy 
Search  Searched terms 
Results 
1982 Aged 
#1 
Alpha 1-Antitrypsin Deficiency 
10 
released 
 
Date searched: 29 May 2018 
Act 
 
and 
Total results: 10 
 
been  Health 
Table 97 
WHO International Clinical Trials Registry Platform Search Strategy 
has 
of 
Search  Searched terms 
Results 
Information 
#1 
Alpha 1-Antitrypsin Deficiency 
67 
of 
 
Date searched: 29 May 2018 
 
Total results: 67 
document 
 
This Freedom 
Department 
Table 98 
Current Control ed Trials MetaRegister Search Strategy 
the 
Search  Searched terms 
Results 
by 
#1 
Alpha 1-Antitrypsin Deficiency 
8 
#2 
Zemaira 
0 
#3 
Prolastin 
0 
 
Date searched: 29 May 2018 
 
Total results: 8 
 
 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
151 
Page 165 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Table 99 
Australian New Zealand Clinical Trials Registry Search Strategy 
Search  Searched terms 
Results 
#1 
Alpha 1-Antitrypsin Deficiency 
2 
 
Date searched: 29 May 2018 
 
Total results: 2 
 
Table 100 
CEA Registry Search Strategy 
Search  Searched terms 
Results 
#1 
Alpha 1-Antitrypsin Deficiency 
8  the 
 
Date searched: 13 June 2018 
 
Total results: 2 
 
under 
(CTH) Care.
Aged 
released 1982 
Act  and 
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
152 
Page 166 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
APPENDIX C 
STUDIES INCLUDED IN THE SYSTEMATIC REVIEW  
Table 101 
Characteristics of randomised control ed trials included in the systematic review to assess ef icacy 
the 
Authors 
Study design  Location 
Study population 
Description of 
Description of 
Relevant outcomes assessed 
Measurement of 
Publication Year  Evidence 
Length of 
characteristics (at baseline  Intervention 
 
Comparator 
 
outcomes and 
Study ID 
level 
follow-up 
after randomisation) 
analysis 
Chapman et al.  RCT 
21-centred trial  n
under 
α1-antitrypsin = 93 
Intervention 
Comparator 
Primary outcome 
Primary outcome 
Care.
2015 
(CTH) 
Level: IIA 
across 13 
nplacebo = 87 
Intravenous A1PI 
Placebo 
Lung density reduction rate measured by  Analysed by GLMM 
RAPID 
countries 
Age 
60mg/kg per week  No further detail 
PD15 for TLC and FRC combined and 
where TLC, FRC, 
 
[I] = 53.8 ± 6.9 
for 24 months (12 
provided 
separately at baseline, 3 months and 12  country, time, 
24 months 
Aged 
[C] = 52.4 ± 7.8 
months masked and 
months 
treatment and 
1982 
masked period 
12 months opened) 
 
treatment-by-time 
released 
and up to 48  FEV1 Predicted (%) 
Secondary outcome 
interaction using 
Act 
month 
[I] = 47.4 ± 12.1 
fixed effects and 
and  •
extension with  [C] = 47.2 ± 11.1 
 Anthonisen exacerbation 
patients and time-by-
open-label 
Alpha-1 Antitrypsin (μM) 
• Exacerbation duration and severity 
patient using random 
been 
 
[I] = 6.38 ± 4.62 
• FEV1 
effects 
[C] = 5.94 ± 2.42 
• Single-breath dif usion capacity 
has 
Health 
Lung density (g/L) 
• A1PI concentration 
of 
TLC-[I] = 45.5 ± 15.8 
• Incremental shuttle walk test 
Information 
TLC-[C] = 48.9 ± 15.5 
• SGRQ status 
FRC-[I] = 47.6 ± 15.7 
• BMI 
of 
FRC-[C] =50.7 ± 15.0 
• Mortality 
Comb-[I] = 46.6 ± 15.6 
• TEAE 
document 
Comb-[C] = 49.8 ± 15.1  
Genotype (both arms) 
Department 
PiZZ = 168 (93%) 
This Freedom 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
153 
Page 167 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Authors 
Study design  Location 
Study population 
Description of 
Description of 
Relevant outcomes assessed 
Measurement of 
Publication Year  Evidence 
Length of 
characteristics (at baseline  Intervention 
 
Comparator 
 
outcomes and 
Study ID 
level 
follow-up 
after randomisation) 
analysis 
Dirksen et al. 
RCT 
Denmark, UK  nα1-antitrypsin = 38 
Intervention 
Placebo 
Primary outcome 
Four methods were 
2009 
Level: IIA 
and Sweden  nplacebo = 39 
Intravenous A1PI 
2% albumin, same  Lung density reduction rate measured by  used: 
the 
EXACTLE 
 
Age 
60mg/kg per week  dosage to the 
PD15 via four dif erent methods at 12, 24  • Method 1: GLMM 
Up to 30 
[I] = 54.7 ± 8.4 
for 24 months 
intervention 
and 30 months; 
without lung volume 
months 
[C] = 55.3 ± 9.8 
 
variable, this was 
regarded as the 
Gender (M:F) 
Secondary outcome 
under 
primary outcome 
[I] 25:13 
• FEV
Care.
1 
(CTH) 
among the other 
[C] 16:23 
• Dif usion capacities (DLco) 
three; 
FEV1 Predicted (%) 
• Transfer coefficient (KCO) 
• GLMM with lung 
[I] = 46.3 ± 19.6 
• Exacerbation duration and severity 
volume variable; 
1982 Aged 
[C] = 46.6 ± 21.0 
defined by Rodriguesz-Roisin criteria  • ANCOVA without 
released 
Alpha-1 Antitrypsin 
• SGRQ status 
lung volume as a 
Act  and 
concentration (μM) 
• AE 
covariate; 
[I] = 4.6 ± 1.6 
• ANCOVA with lung 
been 
[C] = 4.6 ± 1.7 
volume as a 
Lung density (g/L) 
covariate 
Health 
TLC-[I] = 54.55 ± 13.37  has 
TLC-[C] = 53.90 ± 15.97 
of 
Comb-[I] = 47.98 ± 19.07 
Information 
Comb-[C] = 45.48 ± 46.95 of 
Genotype (both arms) 
PiZZ = 77 (100%) 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
154 
Page 168 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Authors 
Study design  Location 
Study population 
Description of 
Description of 
Relevant outcomes assessed 
Measurement of 
Publication Year  Evidence 
Length of 
characteristics (at baseline  Intervention 
 
Comparator 
 
outcomes and 
Study ID 
level 
follow-up 
after randomisation) 
analysis 
Dirksen et al. 
RCT 
Denmark and  nα1-antitrypsin = 28 
Intravenous A1PI 
625mg/kg albumin,  Lung density parameters including 
GLMM on all 
1999 
Level IIA 
The 
nplacebo = 28 
250mg per month for  same frequency to  • Whole lung density by PD15 
outcomes where 
the 
DIRKSEN99 
Netherlands 
Age* 
at least 36 months  the intervention 
• Lung density slice 5cm below the 
fixed effects were 
 
Overall mean = 47.56 
carina 
time, nations, lung 
At least 36 
volume (log-
Gender (M:F) 
 
months 
transformed) and 
Overall = 34:22 
 
under 
treatment arms, and 
FEV
(CTH) Care.
1 Predicted (%) 
Lung function parameters including   random effects were 
[I] = 46.2 ± 11.90 
• FEV1 and %predicted 
patients IDs 
[C] = 50.0 ± 15.93 
• FVC 
Lung density (whole lung, 
•
1982   Difusion c
Aged  apacities (DLco) 
g/L) 
• Transfer coefficient (KCO) 
released 
[I] = 67.7 ± 22.06 
 
Act  and 
[C] = 73.0 ± 28.29 
Genotype (both arms) 
been 
PiZZ = 56 (100%) 
Abbreviations: AE = adverse events, ANCOVA = Analysis of covariance, BMI = body mass index, C = comparator group, Comb = combined, DLco = dif using capacity for carbon monoxide, FEV1 = forced 
expiratory volume in one second, FRC = functional residual capacity, FVC = forced vital capacity, GLMM = generalised linear mixed model
Health  , I = intervention group, KCO = DLCO divided by alveolar volume, PD15 = 
has 
15th percentile point, SGRQ = St George’s Respiratory Questionnaire, TEAE = Treatment-emergent adverse events, TLC = total lung capacity. 
of 
* The study reported some baseline parameters by centres, not by arms. Only mean values were calculable from available data and those are only for overall average, not by arms. 
Information 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
155 
Page 169 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Table 102 
Characteristics of RCT studies used in the systematic literature review to assess safety 
Authors 
Study design  Location 
Study population 
Description of Intervention 
 
Description of Comparator 
 
• Safety outcomes assessed  
Publication Year  Evidence 
Length of follow-up 
characteristics (at baseline 
Study ID 
level 
after randomisation) 
Chapman et al.  RCT 
21-centred trial across 13  Zemaira = 93 
Intervention 
Comparator 
• Any adverse events 
the 
2015 
Level: IIA 
countries 
Placebo = 87 
Intravenous A1PI 60mg/kg 
Placebo 
• Severe adverse events 
RAPID 
 
Age 
per week for 24 months (12  No further detail provided 
• Treatment-related adverse 
24 months masked period  [I] = 53.8 ± 6.9 
months masked and 12 
events 
and up to 48 month 
[C] = 52.4 ± 7.8 
months opened) 
under 
•
extension with open-label 
 Dyspnoea  
(CTH) Care.
FEV
 
1 Predicted (%) 
• Death due to adverse event 
[I] = 47.4 ± 12.1 
• Discontinuation due to 
[C] = 47.2 ± 11.1 
adverse events 
Alpha-1 Antitrypsin (μM) 
1982 Aged 
[I] = 6.38 ± 4.62 
released 
[C] = 5.94 ± 2.42 
Act  and 
Lung density (g/L) 
TLC-[I] = 45.5 ± 15.8  been 
TLC-[C] = 48.9 ± 15.5 
FRC-[I] = 47.6 ± 15.7 
has 
Health 
FRC-[C] =50.7 ± 15.0 
of 
Comb-[I] = 46.6 ± 15.6 
Information 
Comb-[C] = 49.8 ± 15.1  
Genotype (both arms) 
of 
PiZZ = 168 (93%) 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
156 
Page 170 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Authors 
Study design  Location 
Study population 
Description of Intervention 
 
Description of Comparator 
 
• Safety outcomes assessed  
Publication Year  Evidence 
Length of follow-up 
characteristics (at baseline 
Study ID 
level 
after randomisation) 
Dirksen et al. 
RCT 
Denmark, UK and Sweden  Prolastin = 38 
Intervention 
Placebo 
• Adverse events 
2009 
Level: IIA 
 
Placebo = 39 
Intravenous A1PI 60mg/kg 
2% albumin, same dosage to 
experienced by >1 patient 
the 
EXACTLE 
Up to 30 months 
Age 
per week for 24 months 
the intervention 
• Severe adverse events 
[I] = 54.7 ± 8.4 
• Treatment-related adverse 
[C] = 55.3 ± 9.8 
events 
Gender (M:F) 
• Dyspnoea  
under 
[I] 25:13 
Care. •
(CTH) 
 Discontinuation due to 
[C] 16:23 
adverse event 
FEV1 Predicted (%) 
 
[I] = 46.3 ± 19.6 
1982 Aged 
[C] = 46.6 ± 21.0 
released 
Alpha-1 Antitrypsin 
Act  and 
concentration (μM) 
[I] = 4.6 ± 1.6 
been 
[C] = 4.6 ± 1.7 
Lung density (g/L) 
Health 
TLC-[I] = 54.55 ± 13.37 
has 
TLC-[C] = 53.90 ± 15.97 
of 
Comb-[I] = 47.98 ± 19.07 
Information 
Comb-[C] = 45.48 ± 46.95 
of 
Genotype (both arms) 
PiZZ = 77 (100%) 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
157 
Page 171 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Authors 
Study design  Location 
Study population 
Description of Intervention 
 
Description of Comparator 
 
• Safety outcomes assessed  
Publication Year  Evidence 
Length of follow-up 
characteristics (at baseline 
Study ID 
level 
after randomisation) 
Dirksen et al. 
RCT 
Denmark and The 
Prolastin = 28 
Intravenous A1PI 250mg/kg  625mg/kg albumin, same 
• Any adverse events 
1999 
Level: IIA 
Netherlands 
Placebo = 28 
per month for at least 36 
frequency to the intervention   
the 
DIRKSEN99 
 
Age 
months 
At least 36 months 
Overall mean = 47.56 
Gender (M:F) 
Overall = 34:22 
under 
FEV
(CTH) Care.
1 Predicted (%) 
[I] = 46.2 ± 11.90 
[C] = 50.0 ± 15.93 
Lung density (whole lung, 
1982 Aged 
g/L) 
released 
[I] = 67.7 ± 22.06 
Act  and 
[C] = 73.0 ± 28.29 
Genotype (both arms)  been 
PiZZ = 56 (100%) 
 Abbreviations: AE = adverse events, C = comparator group, I = intervention group, RCT = randomised controlled trial, TEAE = Treatment-emergent adverse events. 
 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
158 
Page 172 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Table 103 Characteristics of non-randomised control ed trials used in the systematic literature review to assess efficacy 
Authors 
Study design  Location 
Study population 
Description of 
Description of 
Relevant outcomes 
Measurement of 
Publication 
Evidence 
Length of follow-up mean  characteristics (at baseline)  Intervention 
 
Comparator 
 
assessed 
outcomes and analysis 
Year 
level 
(SD) 
Study ID 
the 
Alpha-1-
Non-RCT 
United States 
Age 
Intervention 
Comparator 
Primary outcomes 
FEV1: linear mixed 
Antitrypsin 
Level II -3 
Median (range), 52 (12 – 
46 ± 11 
Augmentation therapy  Untreated  
•  ΔFEV1 
effects modelling 
Deficiency 
 
86) months 
Gender (M:F) 
No further details 
No further details 
(covariates: mean 
Registry Study 
•  Survival 
provided 
provided 
FEV1 % predicted) 
under 
Group 1998 
510:417 
 
Care.
Tobacco exposure (both) 
 
 
Survival: kaplan-meier, 
(CTH) 
log-rank test, cox 
Nonsmokers = 198/927 
Always receiving AT  Never receiving AT 
proportional hazards 
Exsmokers = 655/927 
N=389 
N=277 
regression (covariates: 
Current smokers = 75/927 
Partly receiving AT  1982 Aged 
baseline FEV1 % and 
FEV1 Predicted (%) 
N=261 
time) 
released 
49 ± 30 
 
Act  and 
Alpha-1 Antitrypsin (μM) 
5.7 ± 1.4 
been 
Barros-Tizón et  Non-RCT 
Spain 
Age 
Intervention 
Comparator 
Primary outcome 
T-test, Wilcoxon signed-
al. 2012 
Level IV (pre-  Total 36 months 
51.7 ± 9.1 
Augmentation therapy  No treatment (pre-
•  Number of 
rank, ANOVA, 
has 
Health 
and post-
18 months pre- and post-
FEV1 predicted   
Mean dose 60.3 (3.8)  intervention) 
exacerbations 
multivariate logistics 
intervention) 
of 
intervention 
46.0 ± 13.4 
mg/kg 
No further details 
Secondary outcomes  regression  
 
Information 
AAT serum concentrations  Administered 
provided 
•  Lung function 
<11 µml (inclusion c
of  riteria)  Biweekly, n=22   
•  Adverse events 
Tobacco exposure 
Weekly, n=8 
•  Costs associated 
Smokers 4/127 (3%) 
Every 3 weeks, n=97 
with hospitalisation 
document 
Exsmokers 100/127 (94%) 
Nonsmokers 22/127 (17%) 
Department 
Genotype 
This Freedom 
PiZZ 118/127 (96%) 
the 
PiSZ 1/127 (0.8%) 
Other 7/127 (6%) 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
159 
Page 173 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Karl et al. 2017  Non-RCT 
Germany 
Number of patients 
Intervention 
Comparator 
Primary outcomes 
T-test, chi squared test, 
Level II -2 
1 year 
[I] = 106 
Augmentation therapy  Untreated  
•  Direct and indirect  Wilcoxon signed-rank 
 
 
[C] = 25 
No further details 
No further details 
health care costs  tests, generalised linear 
Age, mean (SD) 
provided 
provided 
•  Health-related 
model (covariates: 
GOLD grade, age, sex, 
[I] = 59.6 (9.9) 
N=106 
N=25 
quality of life 
education, smoking 
the 
[C] = 63.1 (10.2) 
status, BMI, 
Gender (M:F) 
comorbidities) 
 [I] = 66:40 
 
[C] = 8:17, p < 0.01 
under 
COPD GOLD grade 
(CTH) Care.
[I] Grade 1 = 4.7%; Grade 2 =  
24.5% 
Grade 3 = 50.9%; Grade 4 = 
1982 Aged 
19.8% 
[C] Grade 1 = 4%; Grade 2 =  
released 
76% 
Act  and 
Grade 3 = 8%; Grade 4 = 12% 
Education 
been 
[I] Basic = 33% 
Secondary = 42.5% 
has 
Health 
Higher = 24.5% 
of 
[C] Basic = 28%  Information 
Secondary = 48% 
Higher = 24% 
of 
Tobacco exposure 
 [I] Never = 20.8% 
document 
Former = 78.3% 
Current = 0.9% 
Department 
[C] Never = 36% 
This Freedom 
Former = 64% 
the Current = 0% 
BMI (kg/m2) 
by [I] = 24.6 (4.1) 
[C] = 24.8 (3.6) 
Comorbidities, count mean 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC 
(SDC
)  A 1530 
160 
[I] = 3.0 (2.5) 
[C] = 3.4 (2.3) 
Page 174 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Lieberman 2000  Non-RCT 
United States 
Number of patients 
Intervention 
Comparator 
Primary outcome 
Chi squared test 
Level II -2 
N/A 
[I] = 96 
Augmentation therapy  Untreated  
•  Number of 
 
[C] = 47 
No further details 
No further details 
infections 
Age, median (range) 
provided 
provided 
Secondary outcomes 
[I] Male = 50 (36 – 67) 
N=96 
N=47 
•  Perceived benefit 
the 
Female = 53 (33 – 72) 
 
[C] Male = 55 (37 – 70) 
 
Female = 45 (33 – 67) 
Gender (M:F) 
under 
[I] = 50:46 
(CTH) Care.
[C] = 24:23 
Phenotype 
[I] PiZZ = 95/96; PiSZ = 1/96 
1982 Aged 
[C] PiZZ = 46/47; PiSZ = 1/47 
released 
Tobacco exposure 
Act  and 
 [I] Exsmokers = 93/96 
Never smoked = 3/96 been 
[C] Exsmokers = 35/47 
Never smoked = 12/47** 
Health 
Alpha-1 Antitrypsin  
has 
(60mg/kg) 
of 
Frequency 
Information 
Bi weekly = 35 of 
Weekly = 54 
Monthly = 7 
Duration 
document 
< 1 year = 7 
> 1 to < 10 years = 89  
This Freedom 
Department 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
161 
Page 175 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Seersholm et al.  Non-RCT 
Denmark and Germany 
Number 
Intervention  
Comparator 
Primary outcome 
Random effects 
1997 
Level II -3 
 
[I] = 198 
60mg/kg per week 
Untreated  
•  ΔFEV
modelling (covariates: 
1 (mL/year) 
 
3.2 (1.6) years for AT 
[C] = 97 
N=198 
No further details 
age at baseline, follow-
patients 
Gender (M:F) 
provided 
up time, treatment, 
 
gender, initial FEV
[I] = 142:56 
N=97 
1, 
individual patients) 
5.8 (3.4) years for no AT 
the 
[C] = 55:42, p = 0.01 
patients 
 
Age, mean (SD) 
[I] = 46 (8) 
[C] = 45 (10) 
under 
Phenotype 
(CTH) Care.
[I] PiZZ = 198/198 
[C] PiZZ = 97/97 
FEV1 predicted % 
1982 Aged 
[I] = 37 (14) 
released 
[C] = 42 (10), p = 0 .02 
Act  and 
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
162 
Page 176 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Tonelli et al. 
Non-RCT 
United States 
Number of patients 
Intervention 
Comparator 
Primary outcome 
T-test, chi squared test, 
2009 
Level II -3 
 
[I] = 124 
Augmentation therapy Untreated  
•  ΔFEV
Fisher exact test 
1 (mL/year) 
 
41.7 (2.6) months 
[C] = 40 
No further details 
No further details 
 
Random effects 
Age, mean (SE) 
provided 
provided 
Secondary outcomes  modelling (covariates: 
[I] = 61.3 (0.7) 
N=124 
N=40 
gender, age at baseline, 
•  Mortality 
smoking status, 
the 
[C] = 56.1 (1.9), p = 0.01 
individual patient, follow-
Gender M:F 
up duration) 
[I] = 65:59 
Logistic regression 
[C] = 20:20 
(covariates: age, gender, 
under 
Ethnicity (white) 
baseline FEV1, COPD, 
(CTH) Care.
[I] = 95.2% 
smoking status) 
[C] = 90% 
 
Tobacco exposure 
 
1982 Aged 
[I] Exsmokers = 84.7% 
released 
Current = 0% 
Act  and 
[C] Exsmokers = 62.5%, p < 
0.001 
Current = 5% 
been 
Comorbidities 
[I] COPD = 37.1% 
has 
Health 
[C] COPD =  15%, p = 0.009 
of 
Baseline FEV1 (L/m), mean 
Information 
(SE) 
[I] = 1.4 (0.1)  of 
[C] = 2.4 (0.2), p < 0.001 
FEV1 (% of predicted), mean 
document 
(SE) 
[I] = 43 (2) 
Department 
[C] = 77 (5),  p < 0.001 
This Freedom 
Phenotype 
the 
[I] PiZZ = 124/124 
[C] PiZZ = 40/40 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
163 
Page 177 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Wencker et al.  Non-RCT 
Germany 
Gender (M:F) 
Intervention  
Comparator 
Primary outcome 
T-test, chi squared test, 
1998 
Level IV (pre-   
 62:34 
60mg/kg per week 
No treatment (pre-
•  ΔFEV
Wilcoxon signed-rank, 
1 (mL/year) 
and post-
98.9 (36.6) months 
Phenotype 
N=96 
intervention) 
 
mixed effects modelling 
intervention) 
PiZZ = 85/96; PiSZ = 8/96; 
 
No further details 
(covariates: treatment, 
 
Other 3/96 
provided 
individual patient) 
Tobacco exposure 
 
the 
 Exsmokers = 70/96 
Never smoked = 12/96 
Smoker = 14/96 
under 
BMI (kg/m2), mean (SD) 
(CTH) Care.
22.9 (3.6) 
FEV1 (L/s) 
1.43 (0.65) 
1982 Aged 
FEV1 predicted % 
released 
41 (17.3) 
Act 
Abbreviations: AE = adverse events, ANCOVA = Analysis of covariance, BMI = body mass index, C = comparator group, Comb = combined,
and   DLco = difusing capacity for carbon monoxide, FEV1 = forced 
expiratory volume in one second, FRC = functional residual capacity, FVC = forced vital capacity, GLMM = generalised linear mixed model, I = intervention group, KCO = DLCO divided by alveolar volume, PD15 = 
15th percentile point, RCT = randomised controlled trial, SGRQ = St George’s Respiratory Questionnaire, SE = TEAE = Treatment-emergent adverse events, TLC = total lung capacity. 
been 
** Significant dif erence between groups p < 0.001. 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
164 
Page 178 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Table 104 
Characteristics of single arm studies used in the systematic literature review to assess safety 
Authors 
Design 
Location 
Baseline population characteristics  Description of 
Safety outcomes 
Year 
Evidence  Length of 
patient group/s 
assessed 
Study ID 
level 
follow-up 
Intervention 
Sample size 
McElvaney  Non-RCT,  Ireland 
Age 
Intervention/Patients  • Adverse events 
et al. 2017  prospective  24 months 
[I] = 53.8 ± 6.9 
Early-start [48m] 
• Severe adverse 
RAPID-OLE  III-2 
N=140 
[C] = 52.4 ± 7.8 
Intravenous Zemaira 
events 
FEV1 Predicted (%) 
60mg/kg per week for  • Treatment-related 
[I] = 47.4 ± 12.1 
48 months 
adverse events 
[C] = 47.2 ± 11.1 
 
• Dyspnoea 
Alpha-1 Antitrypsin (μM) 
Delayed-start [24m] 
[I] = 6.38 ± 4.62 
Intravenous Zemaira 
[C] = 5.94 ± 2.42 
60mg/kg per week for the 
24 months 
Lung density (g/L) 
 
TLC-[I] = 45.5 ± 15.8 
Early-start [48m] = 76 
TLC-[C] = 48.9 ± 15.5 
Delayed-start [24m] = 
under 
FRC-[I] = 47.6 ± 15.7 
64 
(CTH) Care.
FRC-[C] =50.7 ± 15.0 
 
Comb-[I] = 46.6 ± 15.6 
Comb-[C] = 49.8 ± 15.1  
1982 Aged 
Genotype (both arms) 
PiZZ = 168 (93%) 
released 
Act 
The Alpha- 37-site 
USA 
Age 
Intervention = 
and  • Discontinuation due 
1-Antitrypsin  Observation 5 years 
46 ± 11 
Prolastin 
to adverse event 
Deficiency  al cohort 
N=927 
Gender (M:F)  been 
Patients = Registry 
 
Registry 
study 
participants never 
Study Group 
(not all treated  510:417 
(Registry) 
(227), partly (261), 
Health 
1998 
with 
Tobacco exposure (both) 
has 
IV 
intervention) 
and always (389) 
Nonsmokers = 198/927  of 
receiving AT 
Exsmokers = 655/927 
Information   
Current smokers = 75/927 
of 
FEV1 Predicted (%) 
49 ± 30 
Alpha-1 Antitrypsin (μM) 
document 
5.7 ± 1.4 
Barker et al.  Retrospectiv USA 
Age 
Department 
Intervention = 
• Any adverse events 
This 
1994 
e case 
48 months 
50 ± 6
Freedom  
Prolastin 
• Hospitalisation due 
 
series 
N=14 
Gender (M:F) 
Patients = NHLBI 
to adverse event 
the 
IV 
10:4 
Registry for severe 
• Discontinuation due 
by  Tobacco exposure 
AAT deficiency 
to adverse event 
Nonsmokers = 1 
participants 14 
• Death due to 
Exsmokers = 13 
 
adverse event 
FEV
1-2 weekly Prolastin 
 
1 Predicted (%) 
infusions of 60mg/kg  
0.9 ± 0.4 
AAT mg/dl 
41 ± 8.8 
Phenotype 
PiZ 
Barker et al.  Open label,  USA 
Age 
Intervention = A1PI 
• Any adverse events 
1997 
uncontrolled  4 months 
51.1 ± 7.2 
Patients = 23 
• Severe adverse 
pharmacoki
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
165 
Page 179 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Authors 
Design 
Location 
Baseline population characteristics  Description of 
Safety outcomes 
Year 
Evidence  Length of 
patient group/s 
assessed 
Study ID 
level 
follow-up 
Intervention 
Sample size 
 
netic study  N=23 
Pulmonary impairment 
 
events 
IV 
Severe 18/23 
2 weekly A1PI 
• Treatment-related 
Other 5/23 
infusions of 120 
adverse events 
AAT mg/dl 
mg/kg for 10 infusions  • Dyspnoea 
≤50 
• Death due to 
Phenotype 
adverse event 
PiZ 
Barros-Tizón  Multicentre,  Spain  
Age 
Intervention = 
• Any adverse events 
et al. 
retrospectiv 18 months 
51.7 ± 9.1 
Prolastin or Trypsone  • Severe adverse 
2012 
e case 
N=27 
FEV1 predicted   
Patients = 27 
events 
the 
 
series study  
46.0 ± 13.4 
 
• Treatment-related 
IV 
AAT serum concentrations 
1-3 weekly A1PI 
adverse events 
<11 µml (inclusion criteria) 
infusions of 60mg/kg  • Discontinuation due 
Tobacco exposure 
Prolastin/Trypsone 
to adverse event 
under 
(CTH) Care.
Smokers 4/127 (3%) 
• Death due to 
Exsmokers 100/127 (94%) 
adverse event 
Nonsmokers 22/127 (17%) 
Genotype 
1982 Aged 
PiZZ 118/127 (96%) 
released 
PiSZ 1/127 (0.8%) 
Act  and 
Other 7/127 (6%) 
Campos et  Multicentre,  USA 
Age 
Intervention/Patients  •
been 
 Any adverse events 
al. 2013 
double 
4 months 
[60] 59.7 ± 6.7 
60mg/kg 
• Severe adverse 
 
blind, cross- N=30 
[120] 57.4 ± 6.3 
PROLASTIN-C = 15 
events 
Health 
over study 
has 
FEV1 predicted   
120 mg/kg 
• Treatment-related 
III-3 
of 
<80% both 
PROLASTIN-C = 15 
adverse events 
Information 
Phenotype 
 
• Discontinuation due 
[60] 13/15 P
of  iZZ, 1/15 null, 1/15 PiZM  60mg/kg group 
to adverse event 
[120] all PiZZ 
Weekly PROLASTIN- • Death due to 
C infusions of 
adverse event 
document 
60mg/kg for 8 weeks 
120 mg/kg group 
Department 
Patients crossed-over 
This 
to the other group for 
Freedom 
a further 8 weeks 
the 
(swapped) 
Hubbard &  Case series,  USA 
Age 
Intervention =A1PI 
•
by 
 Adverse events 
Crystal1988  propsective  12 months 
46 ± 8.0 
Patients = 9 
• Changes in body 
 
IV 
N=9 
Gender (M:F) 
 
weight, 
6:3 
A1PI Infusions of 250 
abnormalities in 
Phenotype 
mg/kg every 28 days 
blood or urine, 
PiZZ = 8/9 
antibodies against 
AAT 
PiZ null = 1/9 
• Infection from 
Tobacco exposure 
treatment 
Nonsmokers = 6/9 
Exsmokers = 3/9 
AAT serum levels 
35 ± 10 mg/dL (4.7 µmol) 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
166 
Page 180 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Authors 
Design 
Location 
Baseline population characteristics  Description of 
Safety outcomes 
Year 
Evidence  Length of 
patient group/s 
assessed 
Study ID 
level 
follow-up 
Intervention 
Sample size 
FEV1 predicted 
78% ± 17% 
Sandhaus et  RCT 
USA 
Age 
Intervention/Patients  • Adverse events 
al. 2014 
Open label  3-site multi 
[G] = 55.4 ± 7.7 
Glassia = 33 
occurring in >10 % 
 
extension  centre, first 3  [P] = 55.7 ± 9.2 
Prolastin = 17  
patients 
III-2 
months 
Gender (M:F) 
 
• Severe adverse 
randomised 
events 
followed by 
25:25 
GLASSIA 
• Treatment-related 
open label 
Race 
Intravenous A1PI 
adverse events 
 
Caucasian = 49 
60mg/kg  
• Discontinuation due 
the 
7 months 
Hispanic = 1 
PROLASTIN 
to adverse event 
N=50 
Phenotype 
Intravenous A1PI 
 
PiZZ = 43  
60mg/kg  
PiMZ = 2 
under 
PiSZ = 2 
(CTH) Care.
Unknown = 3 
FEV1 predicted   
[G] 46 ± 17 
1982 Aged 
[P] 47 ± 23 
released 
Alpha-1 Antitrypsin (μM) 
Act 
[G] 4.8 ± 2 
and 
[P] 4.3 ± 1 
been 
Schmidt et  Case series,  Germany 
Age 
Intervention  = A1PI  • Any adverse events 
al. 1988 
multicentre,  6 months 
46.5 ± 7.6 
Patients = 20 
• Severe adverse 
 
unknown if 
Health 
N=20 
Gender (M:F) 
 
events 
has 
prospective 
15:5 
Weekly A1PI infusions   
of 
IV 
Phenotype 
of 60mg/kg for 6 
Information 
PiZ = 20/20 
months 
of 
Tobacco exposure 
Nonsmokers = 5/20 
Exsmok
document ers = 15/20 
FEV1 one second 
1,094 ± 319 
This Freedom 
Department 
Schwaiblmai Case series,  Germany 
Age 
Intervention = A1PI 
• Adverse events 
r et al. 1997  prospective  36 months 
48 ±
the   1.8 
Patients = 20 
• Hospitalisation due 
 
IV 
N=20 
Gender (M:F) 
 
to adverse event 
 
by  11:9 
Weekly A1PI infusions  • Severe adverse 
Phenotype 
of 60mg/kg for 36 
events 
PiZZ = 19/20 
months 
• Treatment-related 
PiSZ = 1/20 
adverse events 
Tobacco exposure 
• Death due to 
Nonskomers = 3/20 
adverse event 
Exsmokers = 17/20 
AAT serum levels 
43 ± 4.0 mg/dL 
FEV1 predicted 
41.7 ± 3.1 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
167 
Page 181 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Authors 
Design 
Location 
Baseline population characteristics  Description of 
Safety outcomes 
Year 
Evidence  Length of 
patient group/s 
assessed 
Study ID 
level 
follow-up 
Intervention 
Sample size 
Stocks et al.  Multicentre,  USA 
Age 
Prolastin = 12 
• Any adverse events 
2010 
double 
6 months 
57.7 ± 8.04 
PROLASTIN-C = 12  • Infection from 
 
blind, cross- N=24 
Gender (M:F) 
 
treatment 
 
over study 
14:10 
Weekly infusions of 
• Severe adverse 
III-3 
Phenotype 
60mg/kg for 6 months  events 
PiZZ = 23/24 
• Treatment-related 
PiSZ = 1/24 
adverse events 
AAT serum levels 
• Discontinuation due 
18.7 ± (3.9) 
to adverse event 
FEV1 predicted 
• Death due to 
the 
43% ± 13.3 
adverse event 
Stoller et al.  Observation USA 
Age 
Intervention = A1PI 
• Any adverse events 
2003 
al cohort 
7 years 
Sometimes 47 ± 10 
Patients 
• Severe adverse 
 
study, 
under 
N=747 
Always 48 ± 9.0 
Registry participants: 
events 
(CTH) Care.
 
prospective 
(Registry) 
Gender (M:F) 
Sometimes receiving  • Dyspnoea 
Prolastin AT = 357 
IV 
Sometimes 204:153 
• Discontinuation due 
Always 226:164 
Always receiving 
to adverse event 
1982 Aged 
Tobacco exposure (both) 
Prolastin AT = 390 
• Hospitalisation due 
Nonsmokers = 92/747 
 
to adverse event 
released 
Exsmokers = 595/747 
• Physician visit or 
Act  and 
Current smokers = 60/747 
new medication 
FEV
due to adverse 
1 Predicted (%) 
been 
event 
Sometimes 0.37 ± 0.2 
Always 0.37 ± 0.2 
has 
Health 
Alpha-1 Antitrypsin (μM) of 
Sometimes 5.7 ± 1.3 
Information 
Always 5.7 ± 1.3 
Wencker et  Case series,  Germany 
Age  of 
Intervention = 
• Any adverse events 
al. 1998 
prospective  6 years 
47 ± 9.0 
Prolastin 
• Severe adverse 
 
IV 
N=443 
Gender (M:F) 
Patients = 443 
events 
document 
 
292:151 
 
• Hospitalisation due 
Tobacco exposure 
Weekly infusions of 
to adverse event 
This 
Department 
Exsmokers = 356 
60mg/kg for 29 
• Dyspnoea 
Freedom 
Nonsmokers = 87 
months [Exsmokers] 
the 
and 23 months 
• Discontinuation due 
Phenotype 
[Nonsmokers] 
to adverse event 
PiZZ = 394 
• Death due to 
by  PiSZ = 31 
adverse event 
Null = 6 
• Infection from 
PiFZ = 3 
treatment 
Other/unknown = 9 
 
FEV1 Predicted (%) 
Ex 35.5 ± 14.8 
Non 42.2 ± 18.2 
Wewers et  Case series  USA 
Age 
Intervention = A1PI 
• Any adverse events 
al. 1987 
with healthy  6 months 
46 ± 8 
Patients = 21 
• Severe adverse 
 
controls, 
N=21 
Gender (M:F) 
 
events 
 
unknown if 
Weekly infusions of 
• Infection from 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
168 
Page 182 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Authors 
Design 
Location 
Baseline population characteristics  Description of 
Safety outcomes 
Year 
Evidence  Length of 
patient group/s 
assessed 
Study ID 
level 
follow-up 
Intervention 
Sample size 
prospective 
18:3 
60mg/kg for 6 months  treatment 
III-2 
Tobacco exposure 
 
Exmokers = 19 
Nonsmokers = 2 
Phenotype 
PiZZ = 21/21 
FEV1 Predicted (%) 
37 ± 3 
Alpha-1 Antitrypsin (μM) 
4.2 ± 0.8 
the 
Abbreviations: AE = adverse event; AT = augmentation therapy; NHBLI = National Heart, Lung, and Blood Institute, RCT = randomised 
controlled trial. 
under 
(CTH) Care.
Aged 
released 1982 
Act  and 
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
169 
Page 183 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
APPENDIX D  EVIDENCE PROFILE TABLES 
Table 105 
Evidence profile table of effectivness outcomes for A1PI compared to placebo for patients with severe AATD and emphysema 
the 
Outcome  
No. of 
Risk of 
Inconsisten
Indirectne
Imprecisio Other 
No. of 
No. of 
Relativ
Absolute 
Quality 
Importan
(units, 
studies 
bias 
cy 
ss 
n 
consideratio
patients in 
patient
e effect  effect 
ce 
follow-up) 
and study 
ns (e.g. 
A1PI arm 
s in 
(95%CI)  (95%CI) 
design 
publication 
placeb
under  o  Care.
bias) 
arm 
(CTH) 
Mortality 
1 RCT 
not 
not serious 
not serious  serious a 
none 
1/93 (1.1%)  3/87 
RR 0.35  MD 22 
⨁⨁⨁⨀ 
Critical 
(follow up: 
serious 
(3.4%) 
(0.05 to  fewer per 
Moderate 
24 months) 
2.27) 
1,000 
1982 Aged 
 
(from 33 
released 
fewer to 44 
Act  and 
more)  
Mortality 
2 
serious 
serious b 
not serious  serious a 
none  
87/774 
25/317 
not 
see 
⨁⨀⨀⨀ 
Critical 
(follow up: 
Observation d,e,f 
been 
(11.2%) 
(7.9%) 
pooled  
comment 
Very low 
median 47 
al studies 
months) 
has 
Health 
SGRQ 
2 RCTs 
not 
serious b 
not serious  serious a 
none 
128  
120  
- 
MD 0.83 
⨁⨁⨀⨀ 
Critical 
of 
Score (follow 
serious 
points lower  Low 
up: range 24 
Information 
(3.49 lower 
to 30 
to 1.83 
of 
months; 
higher) 
Scale from: 
0 to 100) 
document 
Quality of life  2 
serious 
not serious 
not serious  serious a 
none  
Increased 
⨁⨀⨀
Critical 
Quality of 
2 
serious d,e,f 
(follow up: 
Observation d,e,f 
quality of life  ⨀ 
life (follow 
Observation
Department 
12 months; 
al studies g 
was 
This 
Very 
up: 12 
al studies g 
Freedom 
assessed 
observed in  low 
months; 
with: SGRQ 
the 
3/5 
assessed 
score or 
measures. 
with: SGRQ 
narrative) 
by 
score or 
narrative) 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
170 
Page 184 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Annual 
2 RCTs 
not 
not serious 
not serious  serious a 
none 
Higher reported RR (1.26, 95% CI 0.92 to 1.74), 
⨁⨁⨁⨀ 
Critical 
exacerbation 
serious 
MD (0.36, 95% CI -0.44 to 1.16) in A1PI group; 
Moderate 
rate (follow 
these dif erences were not significant 
up: range 24 
to 30 
months) 
the 
Number of 
1 
serious e,f  not serious 
not serious  serious a,h 
publication 
The mean 
⨁⨀⨀
Critical 
Number of 
1 
serious e,f 
exacerbation Observation
bias strongly 
(SD) 
⨀ 
exacerbatio
Observation
s (follow up: 
al study 
suspected i 
number of 
Very 
ns (follow 
al study 
36 months) 
exacerbatio
low 
under 
up: 36 
Care.
ns 
(CTH) 
months) 
decreased 
from 1.2 
(1.6) before 
1982 Aged 
AT to 1 (2.2) 
after AT (
released  p 
< 0.01) 
Act  and 
CT-
3 RCTs 
not 
not serious 
not serious  not serious  none  
155  
148 
- 
MD 0.87 g/L  ⨁⨁⨁⨁ 
Critical 
measured 
serious 
higher 
High 
been 
lung density 
(0.31 higher 
(follow up: 
to 1.42 
Health 
range 24 to 
has 
higher) 
30 months; 
of 
assessed 
Information 
with: g/mL) 
Hospitalisati
of 
2 RCTs 
not 
serious b 
not serious  serious a 
publication 
Reported RR ranges from 0.56 (0.23 to 1.36) to 
⨁⨀⨀⨀ 
Important 
on due to 
serious 
bias 
1.41 (0.57 to 3.48) 
Very low 
COPD 
suspected c 
document 
exacerbation 
(follow up: 
range 24 to 
This 
Department 
30 months) 
Freedom 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
171 
Page 185 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Change in 
3 RCTs 
not 
not serious 
not serious  serious a 
none  
159  
154 
- 
SMD 0.17 
⨁⨁⨁⨀ 
Important 
FEV1 (mL or 
serious 
SD lower 
Moderate 
% predicted) 
(0.4 lower to 
(assessed 
0.05 higher) 
with: 
spirometry) 
the 
Change in 
4 
serious 
serious b 
not serious  serious a 
none  
1068  
510  
- 
see 
⨁⨀⨀⨀ 
Important 
FEV1 (mL or  Observation d,e,f 
comment 
Very low 
% predicted)  al studies g 
(follow up: 
under  Care.
median 52 
(CTH) 
months; 
assessed 
with: 
1982 Aged 
spirometry) 
released 
Carbon 
3 RCTs 
randomis
not serious 
not serious  not serious  serious a 
155  
151 
- 
SMD 0.11 
⨁⨁⨁⨀ 
Important 
Act 
monoxide 
ed trials 
and 
SD lower 
Moderate 
dif usion 
(0.34 lower 
(DLCO) 
to 0.11 
been 
(follow up: 
higher) 
range 24 to 
Health 
30 months; 
has 
assessed 
of 
with: 
Information 
mmol/min/kP
a or mL/mm 
of 
Hg per min; 
%) 
document 
Carbon 
1 
serious b,c  not serious 
not serious  serious a,e 
publication 
127  
127  
- 
MD 10.2 
⨁⨀⨀⨀ 
Important 
monoxide 
Observation
bias strongly 
(23.1 lower 
Very low 
dif usion 
al study 
suspec
Department  ted d 
to 2.7 
(D
This Freedom 
LCO) 
higher) 
(follow up: 
the 
range 24 to 
30 months; 
by 
assessed 
with: %) 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
172 
Page 186 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Lung 
1 
serious d,f  not serious 
not serious  serious a 
none  
Lung 
⨁⨀⨀
Importa
 
 
 
infection 
Observation
infection < 2  ⨀ 
nt 
(follow up: 
al study g 
increased 
Very 
range 1 
from 27/89 
low 
years to 10 
to 73/89 
years; 
Lung 
the 
assessed 
infection ≥ 2 
with: Self-
decreased 
reporting) 
from 62/89 
to 16/89  under 
Care.
Hospitalisati
2 
serious 
(CTH) 
e,f 
not serious 
not serious  serious a,j 
publication 
The 
⨁⨀⨀
Importa
 
 
 
on (follow 
Observation
bias strongly 
average 
⨀ 
nt 
up: median 
al studies g 
suspected i 
time spent 
Very 
24 months; 
in hospital 
low 
1982 Aged 
assessed 
decreased 
with: 
on average 
released 
Number of 
by a day 
Act  and 
days spent 
in hospital) 
been 
Abbreviations: CI = Confidence interval, RR = Risk ratio, MD = Mean dif erence, SMD = Standardised mean dif erence. 
a. Underpowered to detect dif erences, b. Contradictory results not explained by sensitivity analysis, c. Exacerbations were recorded but not reported in at least one additional trial, d. Baseline population 
dif erences, e. Patients excluded from analysis without clear explanations, f. Poorly defined intervention and comparators, g. Before and after studies and cohort studies, h. Fulfils the MCID for exacerbations but the 
has 
Health 
reduction is very small (1.2 to 1), i. Missing data, j. No or poor reporting of statistical analysis 
GRADE Working Group grades of evidence (Guyatt et al., 2013) 
of 
⨁⨁⨁⨁ High quality: We are very confident that the true ef ect lies close to that of the estimate of effect. 
Information 
⨁⨁⨁⨀ Moderate quality: We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially dif erent. 
⨁⨁⨀⨀ Low quality: Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially dif erent from the estimate of the effect. 
of 
⨁⨀⨀⨀ Very low quality: We have very lit le confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially dif erent from the estimate of effect.
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
173 
Page 187 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Table 106 
Evidence profile table of safety outcomes for A1PI compared to placebo for patients with severe AATD and emphysema 
Outcome   
No. of 
Risk of 
Inconsiste Indirectness  Imprecision  Other 
Effect 
Quality 
Importance 
No. patients 
studies and 
bias 
-ncy 
considerations 
Follow-up 
study design 
(publication 
(median, 
bias) 
the 
(range)) 
Severe AE 
2 RCTs 
not 
not serious  not serious 
not serious 
none  
37/131  
43/126   RR 0.83  58 fewer 
⨁⨁⨁⨁  Critical 
No. of patients: 
 
serious 
(28.2%) 
(34.1%)  (0.57 to  per 1,000 
High 
257  
1.19) 
(from 65 
under 
F/U: 30 months 
more to 147 
(CTH) Care.
(24 - 36 months) 
fewer) 
Severe AE 
11 
serious a 
not serious  not serious 
not serious 
none 
Median occurrence 2.1% (0.0-30.0%) 
⨁⨀⨀⨀  Critical 
No. of patients: 
Observational 
Very low 
1982 Aged 
F/U: 6 months (3  studies 
released 
– 84 months)) 
Act  and 
Death due to AE 
1 RCT 
not 
not serious  not serious 
serious b 
none  
No treatment-related deaths were reported in 
⨁⨁⨁⨀  Critical 
No. of patients: 
serious 
any of the included RCTs 
Moderate 
been 
180  
F/U: 24 months 
(NA) 
has 
Health 
Death due to AE 
7 
serious a 
not serious  not serious 
not serious 
none  
Median occurrence 0.0% (0.0-7.1%) 
of 
⨁⨀⨀⨀  Critical 
No. of patients: 
Observational 
Very low 
Information 
F/U: 18 months 
studies 
of 
(4 – 72 months) 
Discontinuation 
2 RCTs 
not 
not serious  not serious 
serious b 
none  
1/131  
6/126  
RR 0.22  37 fewer 
⨁⨁⨁⨀  Critical 
due to AE 
serious 
document 
(0.8%) 
(4.8%) 
(0.04 to  per 1,000 
Moderate 
No. of patients: 
1.30) 
(from 14 
257 
more to 46 
Department 
F/U: 27 months 
fewer) 
This Freedom 
(24 – 30 months) 
the 
Discontinuation 
8 
not 
not serious  not serious 
not serious 
none  
Median occurrence 0.6% (0.0-7.1%) 
⨁⨁⨀⨀  Critical 
due to AE 
Observational  serious 
Low 
by 
No. of patients: 
studies 
F/U: 33 months 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
174 
Page 188 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Outcome   
No. of 
Risk of 
Inconsiste Indirectness  Imprecision  Other 
Effect 
Quality 
Importance 
No. patients 
studies and 
bias 
-ncy 
considerations 
Follow-up 
study design 
(publication 
(median, 
bias) 
(range)) 
(3 – 84 months) 
the 
Hospitalisation 
4 
not 
not serious  not serious 
not serious 
none  
Median occurrence 1.4% (0.0-14.3%) 
⨁⨁⨀⨀  Important 
due to AE 
Observational  serious 
Low 
No. of patients: 
studies 
under 
F/U: 60 months 
(CTH) Care.
(36 – 84 months) 
Any adverse 
3 
not 
serious c 
not serious 
not serious 
none 
129/159 
124/154  RR 1.00  0 fewer per  ⨁⨁⨁⨀  Important 
events 
RCTs 
serious 
(81.1%) 
(80.5%)  (0.97 to  1,000 
Moderate 
1982 Aged 
No. of patients: 
1.03) 
(from 24 
313  
released 
fewer to 24 
F/U: 30 months 
more) 
Act  and 
(24 – 36 months) 
 
been 
Any adverse 
13 
serious a 
not serious  not serious 
not serious 
none 
Median occurrence 24.2% (0.0-100%)   
⨁⨀⨀⨀  Important 
events 
Observational 
Very low
Health 
 
has 
No. of patients: 
studies 
of 
1747  
Information 
F/U: 12 months 
(3 – 84 months) 
of 
 
Treatment-
2 
not 
not serious  not serious 
not serious 
none 
32/131 
36/126 
RR 0.86  40 fewer 
⨁⨁⨁⨁  Important 
document 
related adverse 
RCTs 
serious 
(24.4%) 
(28.6%)  (0.57 to  per 1,000 
High 
events 
1.29) 
(from 83 
No. of patients: 
Department 
more to 123 
This 
257 
fewer) 
Freedom 
F/U: 27 months 
the 
(24 – 30 months) 
by 
Treatment-
7 
serious a 
not serious  not serious 
not serious 
none 
Median occurrence 10.0% (0.0-28.6%) 
⨁⨀⨀⨀  Important 
related adverse 
Observational 
Very low 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
175 
Page 189 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Outcome   
No. of 
Risk of 
Inconsiste Indirectness  Imprecision  Other 
Effect 
Quality 
Importance 
No. patients 
studies and 
bias 
-ncy 
considerations 
Follow-up 
study design 
(publication 
(median, 
bias) 
(range)) 
events 
studies 
the 
No. of patients: 
F/U: 6 months (4 
– 48 months) 
under 
Dyspnoea 
2 
not 
serious c 
not serious 
serious b 
none 
17/131 
13/126 
RR 1.27  28 more 
⨁⨁⨀⨀  Important 
(CTH) Care.
No. of patients: 
RCTs 
serious 
(13.0%) 
(10.3%)  (0.59 to  per 1,000 
Low 
257 
2.71) 
(from 42 
F/U: 27 months 
fewer to 
(24 – 30 months) 
176 more) 
1982 Aged 
 
released 
Dyspnoea 
4 
not 
not serious  not serious 
not serious 
none  Act  Median occurrence 18.3% (3.8-34.8%) 
and 
⨁⨁⨀⨀  Important 
No. of patients: 
Observational  serious 
Low 
F/U: 60 months 
studies 
been 
(4 – 84  months) 
 
has 
Health 
Abbreviations: AE = adverse events, CI = confidence interval; F/U = follow-up, RR = risk ratio. 
of 
a Limited length of follow-up to detect events, outcomes not clearly defined a priori 
b Small sample size for rare event 
Information 
c Contradictory results across studies 
GRADE Working Group grades of evidence (Guyatt et al., 2013) 
of 
⨁⨁⨁⨁ High quality: We are very confident that the true ef ect lies close to that of the estimate of effect. 
⨁⨁⨁⨀ Moderate quality: We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially dif erent. 
⨁⨁⨀⨀ Low quality: Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially dif erent from the estimate of the effect. 
document 
⨁⨀⨀⨀ Very low quality: We have very lit le confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially dif erent from the estimate of effect. 
 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
176 
Page 190 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Table 107 
Modified quality appraisal of included case series investigations according to the IHE Quality Appraisal of Case Series Studies (Guo et al. 2016) 
 
 to 
f 
? 
d 
ultiple 
 a 
res 
ng 
ted? 
 
udy 
 
arly
s an
le
 
si
o 
es o
 
at a  es?
orted
tudy 
linded
 in m
 c
ly 
easu
 u
est
gh t  
epor
im at m
ep
ted?
ted 
f the st
ted
 
istics
tudy at ease?
ear
e m
rs b
red
ts?
utco
ts r
 
inter
the 
f the s
er
riteria
is
m
? 
nou
lec
uited
act
n the d
y c
 the s
de est
t o
tion cl
 
easu
t even
even
ons o lts?
ting  t repor
ive o
ecr  
ar
utco riori? 
ong e
rovi
pe
? 
conduc  
ilit
ter  the d
ility i
se 
usi esu
y?
es co
ethods
evan
ts r y?
t ch
ib
t in
ven
t o
e assesso ion?
es m
to folow-up r
ver
ncl y r
om uppor
bject ed
lig
ts en
 a p
m
m
portan
iab f rel
 b
 s
tat
tudy  ivel
 
ien tivel
ien ? 
oin
nter ? 
evan ed
w-up l m
udy p
h c
 ID 
iate m
 var
under 
he o
at
at
ien
utco
utco
s o
ly s
he s ect
he cas
? 
r p
el
ervent
osses 
he ad
he co
e t
ibed
he i ibed
lish
tres?
e p
at
opr
ysi
ces of
(CTH) Care.
nsecu
e p
re the e ed
ila
e r ab
e o  int
e o
s follo ture i
e l
dom al
e t
e t pported
Study
as t ear
as t
er
er
er
at
as t
er
er
er
er
er
er
ere bot
W cl
W prosp
W cen
W co
W descr
We st
Did p sim
W descr
W est
W the
W appr
Wa cap
W
Did the st ran an
W
W su
W sour
Alpha-1 Registry 
Group (1998) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
? 
 
 
 
• 
• 
 
1982 Aged 
Barros-Tizón et 
al. (2012) 
• 
 
 
? 
 
 
? 
 
 
 
 
 
 
 
 
? 
 
released 
Barker et al. 
Act  and 
(1994) 
 
 
 
 
• 
 
 
 
 
 
 
 
NA 
 
• 
 
 
Barker et al. 
(1997) 
 
 
 
 
 
 
 
• 
 
 
 
 
 
 
 
 
• 
been 
Campos et al. 
(2013) 
 
 
 
? 
 
 
 
 
• 
 
 
 
 
 
• 
 
 
Health 
Hubbard & 
has 
Crystal (1988) 
 
 
? 
? 
 
? 
 
• 
 
 
• 
 
 
 
? 
 
 
of 
Sandhaus et al. 
(2014) 
 
 
 
 
 
 
 
 
• 
 
 
 
 
 
 
 
 
Information 
Schmidt et al. 
of 
(1988) 
 
? 
 
 
 
• 
? 
• 
• 
 
 
 
 
 
• 
 
 
Schwaiblmair et 
al. (1997) 
 
? 
? 
? 
• 
? 
 
• 
 
 
 
 
 
 
 
? 
• 
document 
Stocks et al. 
(2010) 
 
 
 
 
• 
 
 
 
 
 
• 
 
 
 
 
 
 
Stoller et al. 
Department 
(2003) 
 
 
 
 
• 
• 
 
 
 
 
 
 
 
 
• 
 
• 
This Freedom 
Wencker et al. 
(1998) 
 
 
 
 
• 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• 
 
 
the 
Wewers et al.  
(1987) 
? 
? 
? 
? 
• 
• 
 
• 
? 
 
 
 
 
 
• 
 
 
by 
 = Yes;  = No; ? = unclear; • = partial. 
 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
177 
Page 191 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Table 108 
Risk of bias in non–randomised studies comparing A1PI augmentation therapy and best supportive care or placebo 
Study 
Bias due to 
Bias selection of 
Bias in 
Bias due to 
Bias due to missing 
Bias in 
Bias in selection of 
Overall Bias 
reference/ID 
confounding  participants into the  measurement of 
departures from 
data 
measurement of  the reported results 
study 
intervention 
intended 
outcomes 
interventions 
the 
Alpha-1 registry 
Serious 
Moderate 
Serious 
Low 
Serious 
Moderate 
Serious 
Serious 
group 1998 
Barros-Tizon et 
Serious 
Moderate 
Serious 
Low 
Serious 
Moderate 
Serious 
Serious 
al. 2012 
under 
Karl et al. 2017 
Serious 
Low 
Moderate 
Low 
Low 
Moderate 
Care. Moderate 
Serious 
(CTH) 
Lieberman 2000 
Serious 
Serious 
Serious 
Low 
Low 
Moderate 
Low 
Serious 
McElvaney et al. 
Low 
Low 
Low 
Low 
Low 
Moderate14
Aged   
Moderate15 
Moderate 
1982 
2017 
released 
Seersholm et al. 
Serious 
Moderate 
Low 
Low 
Low 
Moderate 
Low 
Serious 
Act  and 
1997 
Tonelli et al. 
Serious 
Serious 
Serious 
Moderate 
Serious 
Moderate 
Moderate 
Serious 
been 
2009 
Wencker et al. 
Serious 
Moderate 
Serious 
Low 
Low 
Moderate 
Moderate 
Serious 
Health 
1998 
has 
 
Information 
of 
 
 
of 
document 
This Freedom 
Department 
 
the 
14 Assessors not blinded to intervention, outcome of all-cause mortality could be subject to negligible assessor judgement 
by 
15 Outcomes are consistent with an a priori plan, there is no indication of selection of  reported patients of analyses 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
178 
Page 192 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Table 109 
Safety outcomes reported in RCT studies 
Authors 
Adverse events 
 
Adverse events 
 
Severe adverse events  
Treatment-related 
Discontinuation/ 
Publication  Intervention  
Control 
adverse events 
Hospitalisation / 
Year 
Mortality due to adverse 
Study ID 
events (state which) 
the 
Chapman et  Events 
 
Events 
 
Patients 
Patients 
Events 
Death due to an adverse 
al. 2015 
Total AE 
1298 
Total AE 
1068 
Intervention: 
Control: 
Intervention: 
event 
RAPID* 
 
 
 
 
25/93 (27%) 
27/87 (31%) 
91 
Intervention: 
Patients 
 
Patients 
 
28/93 (30%)* 
28/87 (32%)* 
under 
Control: 
1 (1%) respiratory failure 
Care.
Total AE 
92 (99%) 
Total AE 
86 (99%) 
 
 
(CTH) 50 
Control: 
 
 
 
 
Patients (n=93) 
Patients (n=87) 
 
3 (3.5%) sepsis, 
Events 
 
Events 
 
Intervention: 
Control: 
Patients 
pneumonia, breast cancer 
Infections/Infestations 334 
Infections/Infestations  369 
COPD 9 (10%) 
Pneumoni
1982  a 6 (5%) 
Aged  Intervention: 
 
Respiratory disorders  249 
Respiratory disorders  127 
Pneumonia 3 (3%) 
Lower respiratory 4  21 (23%) 
Discontinuation due to an 
released 
Nervous system 
194 
Nervous system 
134 
Condit. aggravated 2  (5%) 
Control: 
adverse event 
Act  and 
Admin site issues 
144 
Admin site issues 
101 
(2%) 
Diverticulitis 2 (2%)  21 (24%) 
Intervention: 
COPD 
107 
COPD 
53 
Lung neoplasm 2 (2%)  COPD 2 (2%) 
 
1/93 (1%) 
been 
GI disorders 
104 
GI disorders 
92 
Dizziness 2 (2%) 
Dyspnoea 2 (2%) 
Control: 
Headache 
98 
Headache 
105 
Pneumothorax 2 (2%)  Palpitations 1 (1%) 
4/87 (5%) 
has 
Health 
Lower respiratory 
88 
Lower respiratory 
72 
Confusional state 1 
Eye inflammation 1 
 
of 
MS disorders 
68 
MS disorders 
75 
(1%) 
(1%) 
Aggravation 
62 
Aggravation 
41 
Suicide attempt 1 (1%)  Intestinal obstruction 1 
Information 
Nasopharyngitis 
53 
Nasopharyngitis 
58 
Hydronephrosis 1 (1%)  (1%) 
of 
Oropharyngeal pain  36 
Oropharyngeal pain  13 
Angina 1 (1%) 
Joint injury 1 (1%) 
Cough 
31 
Cough 
7 
Abdominal pain 1 (1%)  Cholelithiasis 1 (1%) 
document 
Dyspnoea 
29 
Dyspnoea 
11 
Back pain 1 (1%) 
Bronchitis 1 (1%) 
Bronchitis 
26 
Bronchitis 
16 
Bladder cancer 1 (1%)  Appendicitis 1 (1%) 
Department 
Upper respiratory 
26 
Upper respiratory 
25 
Dyspnoea 1 (1%) 
Cellulitis 1 (1%) 
This Freedom 
Nausea 
23 
Nausea 
11 
GORD 1 (1%) 
Graft infection 1 (1%) 
Sinusitis 
17 
Sinusitis  the 
25 
Ileus 1 (1%) 
Pyelonephritis 1 (1%) 
Pneumonia  
15 
Pneumonia  
18 
Nausea 1 (1%) 
Sepsis 1 (1%) 
by 
Pyrexia 
15 
Pyrexia 
8 
Small intestinal 
Back pain 1 (1%) 
Influenza 
14 
Influenza 
12 
obstruction 1 (1%) 
Lung neoplasm 1 (1%) 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
179 
Page 193 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Authors 
Adverse events 
 
Adverse events 
 
Severe adverse events  
Treatment-related 
Discontinuation/ 
Publication  Intervention  
Control 
adverse events 
Hospitalisation / 
Year 
Mortality due to adverse 
Study ID 
events (state which) 
Fatigue 
14 
Fatigue 
12 
Adhesion 1 (1%) 
Muscle spasm 1 (1%) 
Back pain 
12 
Back pain 
12 
Chest pain 1 (1%) 
Chest pain 1 (1%) 
the 
 
 
 
 
Haemorrhage post 
Breast cancer 1 (1%) 
Patients (n=93) 
 
Patients (n=87) 
 
treatment 1 (1%) 
Parathyroid tumour 
Infections/Infestations 77 (83%) 
Infections/Infestations  76 (87%) 
Hyponatraemia 1 (1%)  benign 1 (1%) 
under 
Respiratory disorders  63 (68%) 
Respiratory disorders  49 (56%) 
Influenza 1 (1%) 
Syncope 1 (1%) 
(CTH) Care.
Admin site issues 
48 (52%) 
Admin site issues 
42 (48%) 
Pyrexia 1 (1%) 
Nephrolithiasis 1 (1%) 
GI disorders 
46 (49%) 
GI disorders 
47 (54%) 
Anaphylactic 
Pneumothorax 1 (1%) 
Nervous system 
46 (49%) 
Nervous system 
43 (49%) 
reaction 1 (1%) 
DVT 1 (1%) 
1982 Aged 
Headache 
37 (40%) 
Headache 
33 (38%) 
Lower respiratory 1 
 
released 
MS disorders 
35 (38%) 
MS disorders 
37 (43%) 
(1%) 
Act 
Nasopharyngitis 
30 (32%) 
Nasopharyngitis 
26 (30%) 
Diverticulitis 1 (1%) 
and 
COPD 
30 (32%) 
COPD 
20 (23%) 
Bronchitis 1 (1%) 
Oropharyngeal pain  22 (24%) 
Oropharyngeal pain  10 (11%) 
Gastroenteritis viral 1 
been 
Cough 
20 (22%) 
Cough 
7 (8%) 
(1%) 
Aggravation 
20 (22%) 
Aggravation 
14 (16%) 
UTI 1 (1%) 
has 
Health 
Lower respiratory 
18 (19%) 
Lower respiratory 
17 (20%) 
Intervertebral disc 
protrusion 1 (
of  1%) 
Dyspnoea 
17 (18%) 
Dyspnoea 
10 (11%) 
Pulmonary em
Information bolism 1 
Nausea 
15 (16%) 
Nausea 
8 (9%) 
(1%) 
of 
Influenza 
14 (15%) 
Influenza 
10 (11%) 
Respiratory failure 1 
Upper respiratory 
14 (15%) 
Upper respiratory 
14 (16%) 
(1%) 
Pyrexia 
13 (14%) 
Pyrexia 
6 (
document  7%)  Hypotension 1 (1%) 
Bronchitis 
12 (13%) 
Bronchitis 
11 (13%) 
 
Sinusitis 
12 (13%) 
Sinusitis 
10 (11%) 
This 
Department 
Back pain 
12 (13%) 
Back pain 
10 (11%) 
Freedom 
Pneumonia  
11 (12%) 
Pneumonia  
12 (14%) 
the 
Fatigue 
8 (9%) 
Fatigue 
10 (11%) 
 
 
  by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
180 
Page 194 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Authors 
Adverse events 
 
Adverse events 
 
Severe adverse events  
Treatment-related 
Discontinuation/ 
Publication  Intervention  
Control 
adverse events 
Hospitalisation / 
Year 
Mortality due to adverse 
Study ID 
events (state which) 
Dirksen et  Adverse events 
28 
Adverse events 
40 
Patients 
 
Events 
Discontinuation due to an 
al. 2009 
the 
Patients 
37 (99%) 
Patients 
38 (99%) 
Intervention: 
Control: 
Intervention: 
adverse event 
EXACTLE*   
 
 
 
9/38 (24%) 
15/39 (38%) 
14 
Intervention:  0 
Patients (n=38) 
 
Patients (n=39) 
 
 
 
Control: 
Control: 2 
Severe exacerbations 5 (13%) 
Severe exacerbations  6 (15%) 
Patients (n=38) 
Patients (n=39) 
35 
 
under 
Pneumonia 
3 (8%) 
Pneumonia 
4 (10%) 
Pneumonia 3 (8%) 
Pneumonia 4 (10%)   
(CTH) Care.
Pneumothorax 
2 (5%) 
Pneumothorax 
0 (0%) 
Atrial fibrillation 2 (5%)  Pulmonary embolism  Patients 
Atrial fibrillation 
2 (5%) 
Atrial fibrillation 
0 (0%) 
Pneumothorax 2 (5%)  2 (5%) 
Intervention: 
Biliary colic 
1 (3%) 
Biliary colic 
0 (0%) 
Constipation 1 (3%) 
Abdominal pain 1 
11 (29%) 
1982 Aged 
Constipation 
1 (3%) 
Constipation 
0 (0%) 
GORD 1 (3%) 
(2%) 
Control: 
released 
Epistaxis 
1 (3%) 
Epistaxis 
0 (0%) 
Biliary colic 1 (3%) 
Intra-abdominal 
15 (38%) 
Act  and 
Gall bladder disorder  1 (3%) 
Gall bladder disorder  1 (3%) 
Malaria 1 (3%) 
haemorrhage 1 (2%) 
GO reflux 
1 (3%) 
GO reflux 
0 (0%) 
Upper limb fracture 1  Rectal haemorrhage  
been 
Malaria 
1 (3%) 
Malaria 
0 (0%) 
(3%) 
1 (2%) 
Menorrhagia 
1 (3%) 
Menorrhagia 
0 (0%) 
Gallbladder disorder 1  Nodule 1 (2%) 
Health 
Psoriasis 
1 (3%) 
Psoriasis 
0 (0%) 
(3%) 
Gallbladder disorder 
has 
TIA 
1 (3%) 
TIA 
0 (0%) 
TIA 1 (3%) 
1 (2%) 
of 
Upper limb fracture  1 (3%) 
Upper limb fracture  0 (0%) 
Menorrhagia 1 (3%) 
Jaundice 1 (2%) 
Information 
Abdominal pain 
0 (0%) 
Abdominal pain 
1 (3%) 
Epixtaxis 1 (3%) 
Appendicitis 1 (2%) 
of 
IA haemorrhage 
0 (0%) 
IA haemorrhage 
1 (3%) 
Psoriasis 1 (3%) 
Sepsis 1 (2%) 
Rectal haemorrhage  0 (0%) 
Rectal haemorrhage  1 (3%) 
 
Subcutaneous 
Nodule 
0 (0%) 
Nodule 
1 (
document  3%) 
abscess  
Cholestatic jaundice  0 (0%) 
Cholestatic jaundice  1 (3%) 
1 (2%) 
Appendicitis 
0 (0%) 
Appendicitis 
1 (3%) 
UTI 1 (2%) 
This 
Department 
Sepsis 
0 (0%) 
Sepsis 
Freedom 1 (3%) 
Arthralgia 1 (2%) 
Subcutaneous 
0 (0%) 
Subcutaneous 
1 (3%) 
Osteoarthritis 1 (2%) 
the 
abscess 
0 (0%) 
abscess 
1 (3%) 
Breast cancer 1 (2%) 
UTI 
0 (0%) 
UTI by 
1 (3%) 
COPD 1 (2%) 
Arthralgia 
0 (0%) 
Arthralgia 
1 (3%) 
Dyspnoea 1 (2%) 
Pleural effusion 1 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
181 
Page 195 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Authors 
Adverse events 
 
Adverse events 
 
Severe adverse events  
Treatment-related 
Discontinuation/ 
Publication  Intervention  
Control 
adverse events 
Hospitalisation / 
Year 
Mortality due to adverse 
Study ID 
events (state which) 
Osteoarthritis 
0 (0%) 
Osteoarthritis 
1 (3%) 
(2%) 
Breast cancer 
0 (0%) 
Breast cancer 
1 (3%) 
Pulmonary oedema 
the 
COPD 
0 (0%) 
COPD 
1 (3%) 
 1 (2%) 
Dyspnoea 
0 (0%) 
Dyspnoea 
1 (3%) 
Lichen sclerosus 1 
Pleural effusion 
0 (0%) 
Pleural effusion 
2 (5%) 
(2%) 
under 
Pulmonary embolism  0 (0%) 
Pulmonary embolism  1 (3%) 
 
(CTH) Care.
Pulmonary oedema  0 (0%) 
Pulmonary oedema  1 (3%) 
Lichen sclerosus 
 
Lichen sclerosus 
 
 
 
1982 Aged 
Dirksen et  Patients 
 
Patients 
 
NR 
NR 
NR 
NR 
released 
al. 1999 
Adverse effects 
0/28 
Adverse effects 
0/28 
 
 
Act 
DIRKSEN99 
and 
 
 
 
been 
Abbreviations: AE = adverse event, COPD = chronic obstructive pulmonary disorders, DVT = Deep vein thrombosis, GI = gastrointestinal, GO = gastro-oesophageal, GORD = gastrointestinal reflux disease, IA = 
Intra-abdominal, MS = musculoskeletal, TIA = Transient ischaemic attack, UTI = Urinary tract infection. *Some data were obtained from the outcomes tab on www.clinicaltrials.gov 
 
 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
182 
Page 196 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Table 110 
 
Safety outcomes reported in single arm studies 
Authors 
Adverse events* 
 
Severe adverse events 
Treatment-related adverse events 
Discontinuation/ Hospitalisation / 
Publication 
Events 
Death due to adverse events 
Year 
Patients (%) 
Study ID 
the 
McElvaney et  Adverse events 
[48m] 773 
Patients 
Patients 
 
al. 2017 
 
[24m] 620 
Early-start [48m] (n=76) 
Early-start [48m] (n=76) 
RAPID-OLE  Patients 
[48m] 76 (100%) 
23 (30%) 
11 (15%) 
 
 
[24m] 64 (97%) 
 
 
under  Care.
 
 
Delayed-start [24m] (n=64) 
Delayed-start [24m] (n=64) 
(CTH) 
Patients (n=140) 
 
19 (30%) 
7 (11%) 
COPD 
56 (40%) 
Nasopharyngitis 
40 (28%) 
1982 Aged 
Headache  
28 (20%) 
released 
Condition aggravated 
27 (19%) 
Act  and 
Lower respiratory tract 
 
infection 
20 (14%) 
been 
Oropharyngeal pain 
19 (13%) 
Dyspnoea  
18 (13%) 
Health 
Upper respiratory tract 
has 
 
infection 
17 (12%) 
of 
Influenza 
16 (11%) 
Information 
Back pain  
15 (11%) 
of 
Cough  
13 (9%) 
Pneumonia  
13 (9%) 
Oral candidiasis 
document 
13 (9%) 
Bronchitis 
12 (8%) 
Diarrhoea  
Department 
12 (8%) 
This 
Oedema peripheral 
Freedom 
12 (8%) 
Nausea  
11 (8%) 
the 
The Alpha-1- NR 
NR 
NR 
NR 
Discontinuation due to an adverse 
by 
Antitrypsin 
event 137/1129 (12%) 
Deficiency 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
183 
Page 197 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Authors 
Adverse events* 
 
Severe adverse events 
Treatment-related adverse events 
Discontinuation/ Hospitalisation / 
Publication 
Events 
Death due to adverse events 
Year 
Patients (%) 
Study ID 
Registry Study 
Group 1998 
the 
Barker et al.  Adverse events 
10 
NR 
NR 
Hospitalisation due to an adverse event 
1994 
Patients 
4 (28%) 
2/14 (14%) 
Patients (n=14) 
 
under 
Discontinuation due to an adverse 
(CTH) Care.
Back pain 
2 (14%) 
event 1/14 (7%) 
Headache 
4 (28%) 
Death due to an adverse event 1/14 
Shortness of breathe 
4 (28%) 
(7%) 
1982 Aged 
Barker et al.  Adverse events 
27 
Patients (n=23) 
Patients (n=23) 
Death due to an adverse event 
1997 
Patients 
21 (91%) 
0 
Dyspnoea 3 (
released  13%) 
(bronchopneumonia) 1/23 (4%) 
Patients (n=23) 
 
Chest
Act  tightness 1 (4%) 
 
and 
Headache  
10 (43%) 
Fatigue 
9 (39%) 
been 
Dyspnoea  
8 (35%) 
Cough 
2 (8%) 
has 
Health 
Chest tightness 
1 (4%) 
of 
Barros-Tizón  Adverse events 
14 
Patients (n=127) 
Patients (n=127) 
Discontinuation due to an adverse 
Information 
et al. 
Patients 
11 (8%) 
Pulmonary TE 1 (0.8%) 
Chills 1 (0.8%) 
events 0/27 
2012 
of 
Patients (n=127) 
 
Myeloid leukaemia 1 (0.8%) 
Facial redness 1 (0.8%) 
Death due to an adverse event 0/27 
Pulmonary TE 
1 (0.8%) 
Acute MI 1 (0.8%) 
Sensation of cold 1 (0.8%) 
 
Myeloid leukaemia 
1 (0.8%) 
Haemorrhagic infarction 1 (0.8%) 
Mild oedema 1 (0.8%) 
document 
Acute MI 
1 (0.8%) 
 
Cutaneous exantema 1 (0.8%) 
Haemorrhagic infarction  1 (0.8%) 
Fever 1 (0.8%) 
Department 
Chills 
1 (0.8%) 
This 
Anxiety 1 (0.8%) 
Freedom 
Facial redness 
1 (0.8%) 
the 
Sensation of cold 
1 (0.8%) 
Mild oedema 
1 (0.8%) 
by 
Cutaneous exantema 
1 (0.8%) 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
184 
Page 198 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Authors 
Adverse events* 
 
Severe adverse events 
Treatment-related adverse events 
Discontinuation/ Hospitalisation / 
Publication 
Events 
Death due to adverse events 
Year 
Patients (%) 
Study ID 
Fever 
1 (0.8%) 
Anxiety  
1 (0.8%) 
the 
Sleep apnoea 
1 (0.8%) 
UTI 
1 (0.8%) 
Hypertension 
1 (0.8%) 
under 
Pneumonia  
1 (0.8%) 
(CTH) Care.
Campos et al.  Adverse events 
[60] 69 
Patients (n=30) 
Events 
Discontinuation due to an adverse 
2013** 
 
[120] 43 
[60] 0 
[60]   5 
event 0/30 
Patients 
[60] 23 (77%) 
[120] 0 
[120] 1 
Death due to an adverse event 0/30 
1982 Aged 
 
[120] 18 (60%) 
Patients (n=30) 
released 
Patients (n=30) 
 
[60]   3 (10%) 
Act  and 
COPD exacerbation 
[60] 7 (23%) 
[120] 1 (3%) 
 
[120] 5 (17%) 
been 
UTI 
[60] 3 (10%0 
 
[120] 0 
Health 
Contusion 
[60] 1 (3%) 
has 
 
[120] 0 
of 
Thrombocytopenia 
[60] 2 (7%) 
Information 
 
[120] 0 
of 
Proteinuria 
[60] 2 (7%) 
 
[120] 1 (3%) 
Increased blood creatinine [60] 0 
document 
 
[120] 2 (3%) 
Increased blood glucose  [60] 0 
This 
Department 
[120] 2 (3%)  Freedom 
Hubbard & 
Patients (n=9) 
 
NR 
the 
NR 
NR 
Crystal1988  Clinical adverse events  0 
by 
 
Change in body weight  0 
Infection from treatment  0 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
185 
Page 199 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Authors 
Adverse events* 
 
Severe adverse events 
Treatment-related adverse events 
Discontinuation/ Hospitalisation / 
Publication 
Events 
Death due to adverse events 
Year 
Patients (%) 
Study ID 
Sandhaus et  Adverse events at 3 m 
39 
Patients (n=33) 
Patients 
Discontinuation due to an adverse 
al. 2014 
the 
Adverse events at 6 m 
25 
3 months 
3 months 
event 
GLASSIA 
Patients 
49 (98%) 
Glassia: 
Glassia: 
Patients 
 
Patients (n=50) 
 
COPD exacerbation 1 (3%) 
Headache 3/33 (9%) 
3 months 
3 months 
 
Endoscopic retrograde 
Hypertension 1/33 (3%) 
Glassia: 
under 
Cough 
9 (18%) 
cholangiopancreatography  1 (3%) 
 
Pulmonary embolism 1/33 (3%) 
(CTH) Care.
Upper respiratory infection 4 (12%) 
 
Prolastin: 
Prolastin: 
Nasopharyngitis 
0  
Prolastin: 
Headache 1/17 (6%) 
Urticaria 1/17 (6%) 
Rash Pharyngeal pain  
0  
Pulmonary emboli 1 (6%) 
Hypertension 1/17 (6%) 
1982 Aged 
Headache 
0 
 
released 
COPD exacerbation 
7 (14%) 
6 months 
Act  and 
Productive cough 
4 (8%) 
Glassia: 
Nausea 
3 (6%) 
Urticaria 1/21 (5%) 
been 
Fatigue  
3 (6%) 
Influenza symptoms 1/21 (5%) 
Epistaxis 
3 (6%) 
Lowered platelet count 1/21 (5%) 
Health 
Urticaria 
2 (4%) 
has 
Joint swelling 1/21 (5%) 
Hypersensitivity 
2 (4%) 
Dizziness 1/21 (5%) 
of 
 
2 (4%) 
Rash 1/21 (5%) 
Information 
6 months (n=21) 
 
of 
Cough 
 
Upper respiratory infection 0 
Nasopharyngitis 
10 (47%) 
document 
Rash 
6 (28%) 
Headache 
4 (19%) 
This 
Department 
COPD exacerbation 
0 
Freedom 
Productive cough 
0 
the 
Nausea 
0 
Fatigue 
0 
by 
Epistaxis 
0 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
186 
Page 200 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Authors 
Adverse events* 
 
Severe adverse events 
Treatment-related adverse events 
Discontinuation/ Hospitalisation / 
Publication 
Events 
Death due to adverse events 
Year 
Patients (%) 
Study ID 
Urticaria 
0 
Hypersensitivity 
1 (5%) 
the 
0 
Schmidt et al.  Adverse events 
2 
Events  
NR 
NR 
1988 
Patients 
2 (10%) 
0 
 
under 
Patients (n=20) 
 
(CTH) Care.
Haematoma-like spots 
1 (5%) 
Weight loss 
1 (5%) 
Infection from treatment  0 
1982 Aged 
Schwaiblmair  Adverse events 
1 
Events  
Events  
Hospitalisation due to an adverse event 
released 
et al. 1997 
Patients 
1 (5%) 
0 
0 
0/20 
Act  and 
Patients (n=20) 
 
Death due to an adverse event 1/20 
Fever and exanthema 
1 (5%) 
been 
Infection from treatment  0 
Stocks et al.  Adverse events 
14 
Events  
Events 
Discontinuation due to an adverse 
has 
Health 
2010** 
Patients –Intervention 1  11/12 (46%) 
2 
Pruritus 2  
event 0/24  
of 
Patients –Intervention 2  9/12 (37%) 
 
Death due to an adverse event 0/24 
Information 
Patients – open label 
11/12 (46%) 
Patients (n=24) 
Events  
 
Pruritus 1 (4%) 
of 
Upper respiratory tract 
 
infection 
4 
document 
UTI 
3 
Headache 
3 
Department 
Rales 
2  This Freedom 
Arthralgia 
2 
Infection from treatment 
the 
0 
Stoller et al.  Adverse events 
990 
Events  
NR 
Events 
by 
2003 
Patients 
174 (20%) 
Dyspnoea 61 
Discontinuation due to an adverse 
Events  
 
Wheezing 14 
event 8/720 (1%) 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
187 
Page 201 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Authors 
Adverse events* 
 
Severe adverse events 
Treatment-related adverse events 
Discontinuation/ Hospitalisation / 
Publication 
Events 
Death due to adverse events 
Year 
Patients (%) 
Study ID 
Headache 
339 
Hypotension 2 
Hospitalisation due to an adverse event 
Dizziness 
121 
the 
12/720 (2%) 
Fever 
64 
Physician visit or new medication due 
Dyspnoea 
61 
to an adverse event 152/720 (21%) 
Flushing 
54 
under 
Fever 
53 
(CTH) Care.
Nausea 
53 
Chills 
47 
Rash 
37 
1982 Aged 
Chest tightness 
37 
released 
Anxiety  
32 
Act 
Mild pain 
31 
and 
Muscle cramps 
27 
Tachycardia  
20 
been 
Chest pain 
16 
Wheezing 
14 
has 
Health 
Emesis   
12 
of 
Hypotension  
2 
Information 
Infection from treatment  0 
of 
Wencker et al.  Adverse events 
124 
Events 5 
NR 
Patients 
1998 
Patients 
65 (15%) 
Patients (n=443) 
Hospitalisation due to an adverse event 
Events  
 
Anaphylactic
document   reaction, 4 (1%) 
5/443 (1%) 
Nausea/vomiting 
21 
Worsened congestive heart failure with 
Discontinuation due to an adverse 
Increased dyspnoea 
19 
respiratory failure,1 (0.2%) 
event 3/443 (1%) 
This 
Department 
Uticaria 
18 
 
Death due to an adverse event 0/443 
Freedom 
Fever 
17 
 
 
the 
Fatigue 
7 
by 
Anaphylactic reaction 
4 
Worsened congestive 
 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
188 
Page 202 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Authors 
Adverse events* 
 
Severe adverse events 
Treatment-related adverse events 
Discontinuation/ Hospitalisation / 
Publication 
Events 
Death due to adverse events 
Year 
Patients (%) 
Study ID 
heart failure with 
 
respiratory failure 
1 
the 
Infection from treatment  0 
Wewers et al.  Adverse events 
4 
Patients (n=21) 
NR 
NR 
1987 
Patients 
4 (19%) 
0 
under 
Patients (n=21) 
 
(CTH) Care.
Fever 
4 (19%) 
Infection from treatment  0 
Abbreviations: TE = thromboembolism, m = months. *Two single arm studies combined in this column only. **These studies report on the same patients at dif erent time points and intervention products. 
Aged 
released 1982 
Act  and 
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
189 
Page 203 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
APPENDIX E 
EXCLUDED STUDIES 
Studies  potential y considered eligible for inclusion based on the PICO criteria, but subsequently 
excluded (due to containing duplicate information, in another language and not being a higher level 
of evidence than that available in English, being unable to extract the data etc), are described in the 
table below.  
Trial ID 
Grounds for 
Details 
Report 
seeking exclusion   
Browne et 
Study 
No safety data or other 
Browne, RJ, Mannino, DM & Khoury, MJ, 1996. 
al. 1996 
design/outcomes 
relevant outcomes were 
Alpha 1-antitrypsin deficiency dea
the  ths in the United 
 
reported in this observational 
States from 1979-1991. An analysis using multiple-
study 
cause mortality data, Chest, 110(1), pp. 78-83. 
Campos et  Study 
No safety data or other 
Campos, MA, Alazemi, S
under  , Zhang, G, Wanner, A, 
Care.
al. 2009 
(CTH) 
design/outcomes 
relevant outcomes were 
Salathe, M, Baier, H & Sandhaus, RA, 2009a. 
 
reported in this single-arm trial,  Exacerbations in subjects with alpha-1 antitrypsin 
there was some resource 
deficiency receiving augmentation therapy, Respir 
1982 Aged 
utilisation data that turned out 
Med, 103(10), pp. 1532-1539. 
released 
to be of no use to the 
Act  and 
economics 
Dirksen et 
Study 
No safety data or other 
Dirksen, A, Fri s, M, Olesen, KP, Skovgaard, LT & 
been 
al. 1997 
design/outcomes 
relevant outcomes were 
Sorensen, K, 1997. Progress of emphysema in 
 
reported in this observational 
severe alpha 1
Health  -antitrypsin deficiency as assessed 
has 
study 
by annual CT, Acta Radiol, 38(5), pp. 826-832. 
of 
Esquinas 
Study 
No safety data or other 
Information Esquinas, C, Serreri, S, Barrecheguren, M, 
et al. 2018 
design/outcomes 
relevant outcomes were 
Rodriguez, E, Nunez, A, Casas-Maldonado, F, 
of 
 
reported in this observational 
Blanco, I, Pirina, P, Lara, B & Miravitl es, M, 2018. 
study 
Long-term evolution of lung function in individuals 
document 
with alpha-1 antitrypsin deficiency from the Spanish 
registry (REDAAT), International Journal of COPD, 
This 
Department 
13pp. 1001-1007. 
Freedom 
Green et 
Study 
the  No safety data or other 
Green, CE, Parr, DG, Edgar, RG, Stockley, RA & 
al. 2016 
design/outcomes 
relevant outcomes were 
Turner, AM, 2016. Lung density associates with 
by 
 
reported in this observational 
survival in alpha 1 antitrypsin deficient patients, 
study 
Respir Med, 112pp. 81-87. 
Hutsebaut 
Study 
No safety data or other 
Hutsebaut, J, Janssens, W, Louis, R, Wil ersinn, F, 
et al. 2015 
design/outcomes 
relevant outcomes were 
Stephenne, X, Sokal, E & Derom, E, 2015. Activity 
 
reported in this observational 
of the alpha-1 antitrypsin deficiency registry in 
study 
Belgium, COPD 12pp. 10-14. 
King et al. 
Study 
No appropriate outcomes were  King, MB, Campbel , EJ, Gray, BH & Hertz, MI, 
1994 
design/outcomes 
reported in this biomarker 
1994. The proteinase-antiproteinase balance in 
 
study, which was not patient-
alpha-1-proteinase inhibitor-deficient lung 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
190 
Page 204 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Trial ID 
Grounds for 
Details 
Report 
seeking exclusion   
specific 
transplant recipients, Am J Respir Crit Care Med, 
149(4), pp. 966-971. 
Lara et al. 
Study 
No safety data or other 
Lara, B & Miravitl es, M, 2015. Spanish Registry of 
2015 
design/outcomes 
relevant outcomes were 
Patients With Alpha-1 Antitrypsin Deficiency; 
reported in this observational 
Comparison of the Characteristics of PISZ and 
study (registry) 
PIZZ Individuals, Copd, 12pp. 27-31. 
Lara et al. 
Study 
No safety data or other 
Lara, B, Blanco, I, Martinez, MT, Rodriguez, E, 
2017 
design/outcomes 
relevant outcomes were 
Bustamante, A, Casas, F, Cadenas, S, Hernandez, 
reported in this observational 
JM, Lazaro, L, Torres, M, Curi, S, Esquinas, C, 
study (registry) 
Dasi, F, Escribano, A, Herrero, I, Martinez-
the 
Delgado, B, Michel, FJ, Rodriguez-Frias, F & 
Miravitl es, M, 2017. Spanish Registry of Patients 
With Alpha-1 Antitrypsin Deficiency: Database 
Evaluation and Population A
under  nalysis, Arch 
(CTH) Care.
Bronconeumol, 53(1), pp. 13-18. 
Lara et al. 
Study 
No safety data or other 
Lara, B, de la Roza, C, Vila, S, Vidal, R & 
2007 
design/outcomes 
relevant outcomes were 
Miravitl es, M, 2007. Development and results of 
1982 Aged 
reported in this observational 
the Spanish registry of patients with alpha-1-
released 
study (registry) 
antitrypsin deficiency, Int J Chron Obstruct Pulmon 
Act  and 
Dis, 2(3), pp. 393-398. 
Ma et al. 
Study 
No safety data or other 
been  Ma, S, Lin, YY, Cantor, JO, Chapman, KR, 
2017 
design/outcomes 
relevant outcomes were 
Sandhaus, RA, Fries, M, Edelman, JM, McElvaney, 
Health 
reported in this
has  post-hoc 
G & Turino, GM, 2017. The Ef ect of Alpha-1 
analysis of biomarkers  of 
Proteinase Inhibitor on Biomarkers of Elastin 
Information Degradation in Alpha-1 Antitrypsin Deficiency: An 
Analysis of the RAPID/RAPID Extension Trials, 
of 
Chronic Obstructive Pulmonary Diseases, 4(1), pp. 
34-44. 
document 
Miravitlles 
Study 
No safety data or other 
Miravitlles, M, Vidal, R, Barros-Tizon, JC, 
et al. 1997 
design/outcomes 
relevant outcomes were 
Department 
Bustamante, A, Espana, PP, Casas, F, Martinez, 
This Freedom reported in this observational  MT, Escudero, C & Jardi, R, 1998. Usefulness of a 
the  study (registry) 
national registry of alpha-1-antitrypsin deficiency. 
The Spanish experience, Respir Med, 92(10), pp. 
by 
1181-1187. 
Piitulainen 
Study 
No safety data or other 
Pi tulainen, E, Bernspang, E, Bjorkman, S & 
et al. 2003 
design/outcomes 
relevant outcomes were 
Berntorp, E, 2003. Tailored pharmacokinetic 
reported in this observational 
dosing allows self-administration and reduces the 
study 
cost of IV augmentation therapy with human 
alpha(1)-antitrypsin, Eur J Clin Pharmacol, 59(2), 
pp. 151-156. 
Schluchter  Study 
No safety data or other 
Schluchter, MD, Stol er, JK, Barker, AF, Buist, AS, 
relevant outcomes were 
Crystal, RG, Donohue, JF, Fallat, RJ, Turino, GM, 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
191 
Page 205 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Trial ID 
Grounds for 
Details 
Report 
seeking exclusion   
et al. 2000 
design/outcomes 
reported in this observational 
Vreim, CE & Wu, MC, 2000. Feasibility of a clinical 
study 
trial of augmentation therapy for alpha(1)-
antitrypsin deficiency. The Alpha 1-Antitrypsin 
Deficiency Registry Study Group, Am J Respir Crit 
Care Med, 161(3), pp. 796-801. 
Schmid et 
Study 
No safety data or other 
Schmid, ST, Koepke, J, Dresel, M, Hattesohl, A, 
al. 2012 
design/outcomes 
relevant outcomes were 
Frenzel, E, Perez, J, Lomas, DA, Miranda, E, 
reported in this observational 
Greulich, T, Noeske, S, Wencker, M, Teschler, H, 
study of biomarkers 
Vogelmeier, C, Janciauskiene, S & Koczulla, AR, 
2012. The effects of weekly augmentation therapy 
in patients with PiZZ alpha1-anti
the trypsin deficiency, 
Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 7pp. 687-696 
Stockley et  Study 
This review combined the 
Stockley, RA, Parr, DG, Piitulainen, E, Stolk, J, 
al. 2010 
design/outcomes 
results of EXACTLE and 
Stoel, BC & Dirksen, A, 20
under  10. Therapeutic efficacy 
(CTH) Care.
DIRKSEN99, no novel 
of alpha-1 antitrypsin augmentation therapy on the 
outcomes were presented 
loss of lung tissue: an integrated analysis of two 
randomised clinical trials using computed 
1982 Aged 
tomography densitometry, Respir Res, 11pp. 136. 
released 
Stockley et  Study 
No safety data,or other 
Stockley, RA, Bayley, DL, Unsal, I & Dowson, LJ, 
Act  and 
al. 2002 
design/outcomes 
relevant outcomes were 
2002. The effect of augmentation therapy on 
reported in this observational 
bronchial inflammation in alpha1-antitrypsin 
been 
study of biomarkers 
deficiency, Am J Respir Crit Care Med, 165(11), 
pp. 1494-1498.
Health   
has 
Stoller et 
Study 
No safety data or other of 
Stoller, JK, Brantly, M, Fleming, LE, Bean, JA & 
al. 2000 
design/outcomes 
relevant outcomes were 
Information Walsh, J, 2000. Formation and current results of a 
reported in this observational 
patient-organized registry for alpha(1)-antitrypsin 
of 
study (registry) 
deficiency, Chest, 118(3), pp. 843-848. 
Ulmer et al.  Study 
No saf
document  ety data or other 
Ulmer, WT, Schmidt, EW & Rasche, B, 1990. Long 
1990 
design/outcomes 
relevant outcomes were 
term effect on lung function of alpha 1-protease 
reported in this observat
Department ional  inhibitor substitution therapy in COPD patients with 
This Freedom study 
Pi ZZ phenotype, Eur Respir J Suppl, 9pp. 21s-
the 
22s. 
Zamora et 
Study  by 
No safety data were reported 
Zamora, NP, Pla, RV, Del Rio, PG, Margaleff, RJ, 
al. 2008 
design/outcomes 
in this observational study 
Frias, FR & Ronsano, JBM, 2008. Intravenous 
human plasma-derived augmentation therapy in 
alpha1-antitrypsin deficiency: From 
pharmacokinetic analysis to individualizing therapy, 
Annals of Pharmacotherapy, 42(5), pp. 640-646. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
192 
Page 206 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
REFERENCES  
ABS 2016, 3412.0—Migration, Australia, 2015-16. 2071.0—Census of Population and Housing: 
Reflecting Australia -  Stories from the Census, viewed 7 Aug 2018, < 
http://www.abs.gov.au/ausstats/abs@.nsf/mf/2071.0>. 
Abboud, RT, Ford, GT & Chapman, KR, 2001. Alpha1-antitrypsin deficiency: a position statement of 
the Canadian Thoracic Society, Can Respir J, 8(2), pp. 81-88. 
Abramowicz, M (ed), 1988. Alpha1-proteinase inhibitor for alpha1-antitrypsin deficiency, Med Lett 
Drugs Ther, 30(761), pp. 29-30. 
ABS, 2016. Life Tables, States, Territories and Australia, 2013-2015, Australian Bureau of Statistics, 
Canberra. 
the 
Al, MJ, Koopmanschap, MA, van Enckevort, PJ, Geertsma, A, van der Bij, W, de Boer, WJ & 
TenVergert, EM, 1998. Cost-effectiveness of lung transplantation in The Netherlands: a 
scenario analysis, Chest, 113(1), pp. 124-130 
under  Care.
Alkins, SA & O’Malley P, 2000, Should health-care systems pay for replacement therap
(CTH)  y in patients 
with alpha (1)-antitrypsin deficiency? A critical review and cost-effectiveness analysis. Chest, 
117(3), pp. 875–880. 
1982 Aged 
Alpha 1 Foundation 2015, Alpha-1 antitrypsin deficiency healthcare provider's guide, Coral Gables, 
released 
FL, viewed 
Act 
<https://www.alpha1.org/Portals/0/Documents/HealthcareProviders
and Brochure.pdf>. 
Alpha-1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group, 1998, Survival and FEV1 decline in individuals 
been 
with severe deficiency of alpha1-antitrypsin. The Alpha-1-Antitrypsin Deficiency Registry Study 
Group, Am J Respir Crit Care Med, 158(1), pp. 49-59. 
has 
Health 
American Thoracic and European Respiratory Society, 2003. American Thoracic Society/European 
of 
Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals 
Information 
with alpha-1 antitrypsin deficiency, Am J Respir Crit Care Med, 168(7), pp. 818-900. 
of 
American Thoracic Society, 1999. Dyspnea. Mechanisms, assessment, and management: a consensus 
statement. American Thoracic Society, Am J Respir Crit Care Med, 159(1), pp. 321-340. 
document 
Anthonisen, NR, Connett, JE, Kiley, JP, Altose, MD, Bailey, WC, Buist, AS, Conway, WA, Enright, PL, 
Kanner, RE, O'hara, P & Owens, GR, 1994. Effects of smoking intervention and the use of an 
Department 
inhaled antic
This holinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1: the Lung Health Study. 
Freedom 
JAMA, 272(19), pp. 1497-1505. 
the 
Anthonisen, NR, Manfreda, J, Warren, CP, Hershfield, ES, Harding, GK & Nelson, NA, 1987. Antibiotic 
therapy in exacerb
by  ations of chronic obstructive pulmonary disease, Ann Intern Med, 106(2), 
pp. 196-204. 
Anyanwu, AC, McGuire, A, Rogers, CA & Murday, AJ, 2001. Assessment of quality of life in lung 
transplantation using a simple generic tool. Thorax, 56(3), pp. 218-22. 
Anyanwu, AC, Rogers, CA & Murday J, 2000. Where are we today with pulmonary transplantation? 
Current results from a national cohort. UK Cardiothoracic Transplant Audit Steering Group. 
Transpl Int, 13 Suppl 1, pp. S245-6. 
Asukai, Y, Baldwin, M & Mungapen, L, 2012. P84 utility values for COPD patients based on the EQ-5D 
questionnaire from three indacaterol Phase II  studies. Thorax, 67(Suppl 2), pp. A100-A101. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
193 
Page 207 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Asukai, Y, Baldwin, M, Fonseca, T, Gray, A, Mungapen, L & Price, D, 2013. Improving clinical reality in 
chronic obstructive pulmonary disease economic model ing. Pharmacoeconomics, 31(2), pp. 
151-161. 
Australia and New Zealand Cardiothoracic Organ Transplant  Registry, 2016. 2016 Annual Report. 
ANZCOTR, Sydney, viewed 8 Aug 2018, <http://www.anzcotr.org.au>. 
Australian Institute of Health and Welfare, 2010, Asthma, chronic obstructive pulmonary disease and 
other respiratory diseases in Australia (AIHW Cat. No. ACM 20.), Australian Institute of Health 
and Welfare, Canberra, viewed 7 Aug 2018, <https://www.aihw.gov.au/reports/asthma-other-
chronic-respiratory-conditions/asthma-chronic-obstructive-pulmonary-disease-
and/contents/table-of-contents>. 
Aventis Bering 2003, Alpha1-Proteinase Inhibitor (Human), IL, USA, viewed 17 July 2018, 
Barker, AF, Iwata-Morgan, I, Oveson, L & Roussel, R, 1997. Pharmacokinetic study of alpha1 
antitrypsin infusion in alpha<inf>1</inf>-antitrypsin deficiency, Chest, 112(3), pp
the  . 607-613. 
Barker, AF, Siemsen, F, Pasley, D, D'Silva, R & Buist, AS, 1994. Replacement therapy for hereditary 
alpha1-antitrypsin deficiency. A program for long-term administration, Chest, 105(5), pp. 
1406-1410. 
under 
(CTH) Care.
Barros-Tizon, JC, Torres, ML, Blanco, I & Martinez, MT, 2012. Reduction of severe exacerbations and 
hospitalization-derived costs in alpha-1-antitrypsin-deficient patients treated with alpha-1-
antitrypsin augmentation therapy, Ther Adv Respir Dis, 6(2), pp. 67-78. 
1982 Aged 
Bergner, M, Hudson, LD & Conrad, DA, 1988. The cost and efficacy of home care for patients with 
released 
chronic lung disease. Med Care, 26:566-579. 
Act  and 
Bernhard, N, Lepper, PM, Vogelmeier, C, Seibert, M, Wagenpfeil, S, Bals, R & Fahndrich, S, 2017. 
Deterioration of quality of life is associated w
been  ith the exacerbation frequency in individuals 
with alpha-1-antitrypsin deficiency - analysis from the German Registry, Int J Chron Obstruct 
Pulmon Dis, 12, pp. 1427-1437. has 
Health 
Bernspang, E, Diaz, S, Stoel, B, Wollmer, P, Sveger, T & 
of Piitulainen, E, 2011. CT lung densitometry in 
young adults with alpha-1-antitrypsin deficiency, Resp
Information  ir Med, 105(1), pp. 74-79. 
Blanco, I, Bueno, P, Diego, I, Perez-Ho
of landa, S, Casas-Maldonado, F, Esquinas, C & Miravitlles, M, 
2017. Alpha-1 antitrypsin Pi*Z gene frequency and Pi*ZZ genotype numbers worldwide: an 
update, Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 12, pp. 561-569. 
document 
Blanco, I, Bueno, P, Diego, I, Pérez-Holanda, S, Casas-Maldonado, F, Esquinas, C & Miravitlles, M, 
2017. Alpha-1 antitrypsin Pi*Z gene frequen
Department cy and Pi*ZZ genotype numbers worldwide: an 
This 
update, International Journal
Freedom  of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 12pp. 561-569. 
the 
Borg, S, Ericsson, A, Wedzicha, J, Gulsvik, A, Lundbäck, B, Donaldson, GC & Sul ivan, SD,  2004. A 
computer simulation model of the natural history and economic impact of chronic obstructive 
by 
pulmonary disease. Value Health, 7(2):153–67. 
Brantly, ML, Paul, LD, Miller, BH, Falk, RT, Wu, M & Crystal, RG, 1988. Clinical features and history of 
the destructive lung disease associated with alpha-1-antitrypsin deficiency of adults with 
pulmonary symptoms, Am Rev Respir Dis, 138(2), pp. 327-336. 
Brode, SK, Ling, SC & Chapman, KR, 2012. Alpha-1 antitrypsin deficiency: a commonly overlooked 
cause of lung disease, CMAJ : Canadian Medical Association Journal, 184(12), pp. 1365-1371. 
Buist, AS, Vol mer, WM, Sul ivan, SD, Weiss, KB, Lee, TA, Menezes, AM, Crapo, RO, Jensen, RL & 
Burney, PG, 2005. The burden of obstructive lung disease initiative (BOLD): rationale and 
design. COPD, 2(2), pp.277-283. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
194 
Page 208 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Busschbach, JJ, de Charro, FT, Horikx, PE, van den Bosch, JM & de la Rivière, AB, 1994. Measuring the 
quality of life before and after bilateral lung transplantation in patients with cystic fibrosis. 
Chest, 105(3), pp.911-917. 
CADTH 2017, Alpha1-Proteinase Inhibitors for the Treatment of Alpha1Antitrypsin Deficiency: A 
Review of Clinical Effectiveness, Cost Effectiveness, and Guidelines, The Canadian Agency for 
Drugs and Technologies in Health, viewed 8 Aug 2018, < 
https://www.cadth.ca/sites/default/files/pdf/htis/2017/RC0953%20Alpha1-
Proteinase%20Inhibitors%20Final.pdf>. 
Calverley, PM, 2005. Minimal clinically important difference--exacerbations of COPD, Copd, 2(1), pp. 
143-148. 
Campos, M, Runken, M, Davis, A, Johnson, M & Buikema, A, 2015. Utilization and costs associated 
with the prolastin direct alpha 1 proteinase inhibitor patient management program, Chest. 
Conference: CHEST, 148(4), pp711A. 
the 
Campos, MA, Kueppers, F, Stocks, JM, Strange, C, Chen, J, Griffin, R, Wang-Smith, L & Brantly, ML, 
2013. Safety and pharmacokinetics of 120  mg/kg versus 60 mg/kg weekly intravenous 
infusions of alpha-1 proteinase inhibitor in alpha-1 antitrypsin deficiency: a multicenter, 
under 
randomized, double-blind, crossover study (SPARK), Copd, 10(6), pp. 687-695. 
(CTH) Care.
Canadian Thoracic Society, 2012. Alpha-1 antitrypsin deficiency targeted testing and augmentation 
therapy: A Canadian Thoracic Society clinical practice guideline. Can Respir J, 9(2), pp. 109-116. 
1982 Aged 
Carone, M, Bruletti, G, Bertella, E, Balestroni, G, Gatta N, Corda, L, Luisetti, M, & Balbi, B, 2011. 
released 
Quality of life evaluation in patients with alpha-1-antitripsin deficiency: A 3-year prospectic 
Act 
study. Europ Respir J. Conference: European Respiratory Society
and  Annual Congress 2011. 
Amsterdam Netherlands. Conference Publication: 38 (SUPPL. 55). 
been 
Chambers, DC, Yusen, RD, Cherikh WS, Goldfarb, SB, Kucheryavaya, AY, Khusch, K, Levvey, BJ, Lund, 
LH, Meiser, B, Rossano, JW & Stehlik, J, 2017. The registry of the international society for heart 
Health 
and lung transplantation: thirty-fourth
has   adult lung and heart-lung transplantation report—2017; 
focus theme: allograft ischemic time, J Heart Lung
of  Transplant, 36(10), pp.1047-1059. 
Information 
Chapman, K, Burdon, J, Pi tulainen, E, Sandhaus, R, Seersholm, N, Stocks, J, Stoel, B, Huang, L, Yao, Z, 
Edelman, J & McElvaney, N, 201
of 5. Intravenous augmentation treatment and lung density in 
severe ?1 antitrypsin deficiency (RAPID): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial, 
Lancet (london, england), 386(9991), pp. 360-368. 
document 
Chapman, KR, Bergeron, C, Bhutani, M, Bourbeau, J, Grossman, RF, Hernandez, P, McIvor, RA & 
Mayers, I, 2013. Do we know the minimal c
Department  linically important difference (MCID) for COPD 
This 
exacerbations?, Copd, 10(2), p
Freedom  p. 243-249. 
the 
Chapman, KR, Stockley, RA, Dawkins, C, Wilkes, MM & Navickis RJ, 2009. Augmentation therapy for 
alpha1 antitrypsin deficiency: a meta-analysis, COPD, 6(3), pp. 177-184. 
by 
Chorostowska-Wynimko, J, 2016. Disease Modification in Emphysema Related to Alpha-1 Antitrypsin 
Deficiency, Copd, 13(6), pp. 807-815. 
Clemens, S, Begum, N, Harper, C, Whitty, JA & Scuffham, PA, 2014. A comparison of EQ-5D-3L 
population norms in Queensland, Australia, estimated using utility value sets from Australia, 
the UK and USA, Qual Life Res, 23(8), pp.2375-2381. 
Crapo, RO, Morris, AH & Gardner, RM, 1981. Reference spirometric values using techniques and 
equipment that meet ATS recommendations. Am Rev Respir Disease, 123:659-64. 
Crossley, D, Renton, M, Khan, M, Low, EV & Turner, AM, 2018. CT densitometry in emphysema: a 
systematic review of its clinical utility, Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 13pp. 547-563. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
195 
Page 209 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Crystal, RG, Brantly, ML, Hubbard, RC, Curiel, DT, States, DJ, & Holmes, MD, 1989. The alpha 1-
antitrypsin gene and its mutations. Clinical consequences and strategies for therapy, Chest, 
95(1), pp. 196-208. 
CSL Behring, 2017. Schedule 4 proposal supporting the addition of ZEMAIRA to the National Products 
List,  CSL Behring , Melbourne [Commercial in confidence]. 
Dawkins, P, Wood, A, Nightingale, P & Stockley, R, 2009. Mortality in alpha-1-antitrypsin deficiency 
in the United Kingdom, Respir Med, 103(10), pp. 1540-1547. 
Dawkins, PA, Dowson, LJ, Guest, PJ & Stockley, RA, 2003. Predictors of mortality in alpha1-
antitrypsin deficiency, Thorax, 58(12), pp. 1020-1026. 
de Serres, F & Blanco, I, 2014. Role of alpha-1 antitrypsin in human health and disease, J Intern Med, 
276(4), pp. 311-335. 
de Serres, FJ, Blanco, I & Fernandez-Bustillo, E, 2003. Genetic epidemiology of alpha-1 antitrypsin 
the 
deficiency in North America and Australia/New Zealand: Australia, Canada, New Zealand and 
the United States of America, Clin Genet, 64(5), pp. 382-397. 
Deng, MC, De Meester, JM, Smits, JA, Heinecke, J, & Scheld HH, 2000. Effect of receiving a heart 
under 
transplant: analysis of a national cohort entered on to a waiting list, stratified by heart failure 
(CTH) Care.
severity, BMJ,321:540-5. 
Dirksen, A, Dijkman, JH, Madsen, F, Stoel, B, Hutchison, DC, Ulrik, CS, Skovgaard, LT, Kok-Jensen, A, 
Rudolphus, A, Seersholm, N, Vrooman, HA, Reiber, JH, Hansen, NC, H
1982  eckscher,
Aged  T, Viskum, K & 
Stolk, J, 1999. A randomized clinical trial of alpha(1)-antitrypsin augmentation therapy, Am J 
released 
Respir Crit Care Med, 160(5 Pt 1), pp. 1468-1472. 
Act  and 
Dirksen, A, Piitulainen, E, Parr, DG, Deng, C, Wencker, M, Shaker, SB & Stockley, RA, 2009. Exploring 
the role of CT densitometry: a randomised
been  study of augmentation therapy in alpha1-
antitrypsin deficiency, Eur Respir J, 33(6), pp. 1345-1353. 
Health 
Dolan, P, 1997. Modeling valuations for Euro
has  Qol health states. Med Care, 35(11):1095–1108. 
of 
Donohue, JF, 2005. Minimal clinically important differences in COPD lung function, Copd, 2(1), pp. 
Information 
111-124. 
of 
Dowson, LJ, Guest, PJ, Hil , SL, Holder, RL & Stockley, RA, 2001. High-resolution computed 
tomography scanning in alpha1-antitrypsin deficiency: relationship to lung function and health 
status, Eur Respir J, 17(6), pp. 1
document  097-1104. 
DYNAMO-HIA project: COPD prevalence, incidence and mortality 2000-2007. Data from the General 
Department 
Practice Research Database (GPRD) from the UK. Viewed 8 Aug 2018, <www.gprd.com>. 
This Freedom 
Ejiofor, SI & Stockley, RA, 2015. Health status measurements in alpha-1antitrypsin deficiency (AATD), 
the 
European Respiratory Journal. Conference: European Respiratory Society Annual Congress, 46. 
by 
Fletcher, MJ, Upton, J, Taylor-Fishwick, J, Buist, SA, Jenkins, C, Hutton, J, Barnes, N, Van Der Molen, T, 
Walsh, JW, Jones,  P & Walker, S, 2011. COPD uncovered: an international survey on the 
impact of chronic obstructive pulmonary disease [COPD] on a working age population. BMC 
Pub Health, 11(1), p.612. 
Food and Drug Administration. 2003, Alpha1-Proteinase Inhibitor (Human): Zemaira, A. Behring, 
Kankakee IL, viewed 
<https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/BloodBloodProducts/ApprovedPro
ducts/LicensedProductsBLAs/FractionatedPlasmaProducts/UCM172304.pdf>. 
Fregonese, L & Stolk, J, 2008. Hereditary alpha-1-antitrypsin deficiency and its clinical consequences, 
Orphanet J Rare Dis, 3pp. 16. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
196 
Page 210 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Geertsma, A, TenVergert, E, Bonsel, GJ, de Boer, W & van der Bij, W, 1998. Does lung transplantation 
prolong life? A comparison of survival with and without transplantation, J Heart Lung 
Transplant, 17:511-516. 
Gildea, TR, Shermock, KM, Singer, ME & Stol er, JK, 2003. Cost-effectiveness analysis of 
augmentation  therapy  for  severe  α1-antitrypsin deficiency, Am J Respir Critic Care Med, 
167(10), pp.1387-1392. 
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD),2017. GOLDCOPD, viewed 8 Aug 2018, 
<http://goldcopd.org/> 
Gotzsche, PC & Johansen, HK, 2016. Intravenous alpha-1 antitrypsin augmentation therapy for 
treating patients with alpha-1 antitrypsin deficiency and lung disease, Cochrane Database Syst 
Rev, 9pp. Cd007851. 
Green, CE, Parr, DG, Edgar, RG, Stockley, RA & Turner, AM, 2016. Lung density associates with 
survival in alpha 1 antitrypsin deficient patients, Respir Med, 112pp. 81-87. 
the 
Groen, H, Van der Bij,  W, Koeter, GH & TenVergert, EM, 2004. Cost-Effectiveness of Lung 
Transplantation in Relation to Type of End-Stage Pulmonary Disease. Am J Transplant, 4(7), 
pp.1155-1162. 
under 
(CTH) Care.
Guo, B, Moga, C, Harstall, C & Schopflocher, D, 2016. A principal component analysis is conducted 
for a case series quality appraisal checklist, J Clin Epidemiol, 69pp. 199-207.e192. 
Guyot, P, Ades, AE, Ouwens, MJ & Welton, NJ, 2012. Enhanced secondary
1982  analysis o
Aged  f survival data: 
reconstructing the data from published Kaplan-Meier survival curves. BMC Med Res Method, 
released 
12(1), p.9. 
Act  and 
Häggblom, J, Kettunen, K, Karjalainen, J, Heliövaara, M, Jousilahti, P & Saarelainen, S, 2015. 
Prevalence of PI* Z and PI* S alleles of alpha
been -1-antitrypsin deficiency in Finland. Europ Clin 
Resp J, 2(1), p.28829. 
Health 
Hatipoglu, U & Stoller, JK, 2016. alpha1-Anti
has trypsin Deficiency, Clin Chest Med, 37(3), pp. 487-504. 
of 
Hay, JW & Robin, ED, 1991. Cost-effectiveness of alpha-1 antitrypsin replacement therapy in 
Information 
treatment of congenital chronic obstructive pulmonary disease, Am J Public Health, 81(4), pp. 
427-433. 
of 
Health Canada, 2017, Product Monograph: Prolsatin-C, G. Therapeutics, Mississauga OT, viewed 
<http://grifols.com/document
document s/17006/186428/prolastinc-en.pdf/ba7f60ab-69ed-4af8-8351-
6f6924e33f06>. 
Department 
Hesselink, AE, van der, Windt, DAWM, Penninx, BWJH, Wijnhoven, HAH, Twisk, JWR, Bouter, LM & 
This Freedom 
can Eijk, JTM, 2006. What predicts change in pulmonary function and quality of life in asthma 
the 
or COPD? J Asthma, 43(7):513–519. 
Hilleman, DE, Dewan, N,
by  Malesker, M, Friedman, M, 2000. Pharmacoeconomic evaluation of COPD, 
Chest, 118:1278–1285. 
Holme, J & Stockley, RA, 2009. CT scan appearance, densitometry, and health status in protease 
inhibitor SZ alpha1-antitrypsin deficiency, Chest, 136(5), pp. 1284-1290. 
Hoogendoorn, M, 2011. Economic impact of COPD: empirical and model-based studies on the cost-
effectiveness of treatment options [dissertation].Erasmus University, Rotterdam. 
Hoogendoorn, M, Feenstra, TL, Asukai, Y, Briggs, AH, Hansen, RN, Leidl, R, Risebrough, N, Samyshkin, 
Y, Wacker, M & Rutten-van Mölken, MP, 2017. External validation of health economic decision 
models for chronic obstructive pulmonary disease (COPD): report of the third COPD modeling 
meeting, Value Health, 20(3), pp.397-403. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
197 
Page 211 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Hoogendoorn, M, Rutten-van Mölken, MP, Hoogenveen, RT, Al, MJ & Feenstra, TL, 2011. Developing 
and applying a stochastic dynamic population model for chronic obstructive pulmonary 
disease, Value Health, 14(8), pp.1039-1047. 
Hoogendoorn, M, Rutten-van Mölken, MPMH, Hoogenveen, RT, Van Genugten, MLL, Buist, AS, 
Wouters, EFM & Feenstra, TL, 2005. A dynamic population model of disease progression in 
COPD. Eur Respir J, 26(2), pp.223-233. 
Horita, N, Miyazawa, N, Kojima, R, Inoue, M, Ishigatsubo, Y & Kaneko, T, 2015. Minimum clinically 
important difference in diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide among patients 
with severe and very severe chronic obstructive pulmonary disease, Copd, 12(1), pp. 31-37. 
Hosenpud, JD, Bennett, LE, Keck, BM, Boucek, MM, Novick, RJ, 2000. The Registry of the 
International Society for Heart and Lung Transplantation: seventeenth official report—2000, J 
Heart Lung Transplant, 19:909-31. 
Hubbard, RC & Crystal, RG, 1988. Alpha-1-antitrypsin augmentation therapy for alph
the a-1-antitrypsin 
deficiency, Am J Med, 84(6), pp. 52-62. 
Jones, PW, 1994. Quality of life, symptoms and pulmonary function in asthma: long-term treatment 
with nedocromil sodium examined in a controlled multicentre trial. N
under  edocromil Sodium 
Care.
Quality of Life Study Group, Eur Respir J, 7(1), pp. 55-62. 
(CTH) 
Jones, PW, 2005. St. George's Respiratory Questionnaire: MCID, COPD, 2(1):75–79. 
Jones, PW, Brusselle, G, Dal Negro, RW, Ferrer, M, Kardos, P, Levy, ML, Pe
1982  rez, T, Cat
Aged  aluna, JJS, van 
der Molen, T, Adamek, L & Banik, N, 2011. Properties of the COPD assessment test in a cross-
released 
sectional European study, Eur Respir J, 38:29–35. 
Act  and 
Jones, PW, Quirk, FH, Baveystock, CM & Littlejohns, P, 1992. A self-complete measure of health 
status for chronic airflow limitation. The St. Ge
been  orge's Respiratory Questionnaire, Am Rev 
Respir Dis, 145:1321–7. 
Health 
Jones, PW, Quirk, FH, Baveystock, CM, & L
has  ittlejohns, P, 1992. A self-complete measure of health 
status for chronic airflow limitation. Am Rev Respir 
of  Dis, 145: 1321–1327. 
Information 
Karl, FM, Hol e, R, Bals, R, Greulich, T, Jörres, RA, Karch, A, Koch, A, Karrasch, S, Leidl, R, Schulz, H & 
Vogelmeier, C, 2017. Costs and h
of  ealth-related quality of life in Alpha-1-Antitrypsin Deficient 
COPD patients, Respir Res, 18(1), p.60. 
Karl, FM, Hol e, R, Bals, R, Greulich, T
document  , Jorres, RA, Karch, A, Koch, A, Karrasch, S, Leidl, R, Schulz, H, 
Vogelmeier, C & Wacker, ME, 2017. Costs and health-related quality of life in Alpha-1-
Antitrypsin Deficient COPD patients, Respir Re
Department  s, 18(1), pp. 60. 
This Freedom 
Kel y, E, Greene, CM, Carrol , TP, McElvaney, NG & O'Neil , SJ, 2010. Alpha-1 antitrypsin deficiency, 
the 
Respir Med, 104(6), pp. 763-772. 
Kim, S-H, Oh, YM & Jo, 
by M-W, 2014. Health-related quality of life in chronic obstructive pulmonary 
disease patients in Korea, Health Qual Life Outcomes, 12. 
Knebel, AR, Leidy, NK & Sherman, S, 1999. Health related quality of life and disease severity in 
patients with alpha-1 antitrypsin deficiency, Qual Life Res, 8(4), pp. 385-391. 
Köhnlein, T & Welte, T, 2008. Alpha-1 antitrypsin deficiency: pathogenesis, clinical presentation, 
diagnosis, and treatment, Am J Med, 121(1), pp. 3-9. 
Larsson C, 1978. Natural history and life expectancy in severe alpha 1-antitrypsin deficiency, PiZ. 
Acta Med Scand, 204, pp.345-51. 
Liberati, A, Altman, DG, Tetzlaff, J, Mulrow, C, Gotzsche, PC, Ioannidis, JP, Clarke, M, Devereaux, PJ, 
Kleijnen, J & Moher, D, 2009. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
198 
Page 212 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
meta-analyses of studies that evaluate healthcare interventions: explanation and elaboration, 
BMJ, 339pp. b2700. 
Lieberman, J, 2000. Augmentation therapy reduces frequency of lung infections in antitrypsin 
deficiency: a new hypothesis with supporting data, Chest, 118(5), pp. 1480-1485. 
Lomas, DA & Parfey, H, 2014. α1-Antitrypsin deficiency 4: molecular pathophysiology, Thorax, 59(6), 
pp. 529-535. 
Lundbäck B, Rönmark E, Jönsson E & Jonsson, AC, 1999. 10 year fol ow-up of the Obstructive Lung 
Disease in Northern Sweden study’s (OLIN) first cohort. Am J Respir Crit Care Med, 159:134. 
Manca, S, Rodriguez, E, Huerta, A, Torres, M, Lazaro, L, Curi, S, Pirina, P & Miravitlles, M, 2014. 
Usefulness of the CAT, LCOPD, EQ-5D and COPDSS scales in understanding the impact of lung 
disease in patients with alpha-1 antitrypsin deficiency, Copd, 11(5), pp. 480-488. 
McElvaney, NG, Burdon, J, Holmes, M, Glanvil e, A, Wark, PA, Thompson, PJ, Hernandez, P, Chlumsky, 
the 
J, Teschler, H, Ficker, JH, Seersholm, N, Altraja, A, Makitaro, R, Chorostowska-Wynimko, J, 
Sanak, M, Stoicescu, PI, Pi tulainen, E, Vit, O, Wencker, M, Tortorici, MA, Fries, M, Edelman, 
JM & Chapman, KR, 2017. Long-term efficacy and safety of alpha1 proteinase inhibitor 
treatment for emphysema caused by severe alpha1 antitrypsin defici
under ency: an open-label 
Care.
extension trial (RAPID-OLE), Lancet Respir Med, 5(1), pp. 51-60. 
(CTH) 
McElvaney, NG, Stol er, JK, Buist, AS, Prakash, UB, Brantly, ML, Schluchter, MD & Crystal, RD, 1997. 
Baseline characteristics of enrollees in the National Heart, Lung and Blood Institute Registry of 
1982 Aged 
alpha 1-antitrypsin deficiency. Alpha 1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group, Chest, 
released 
111(2), pp. 394-403. 
Act  and 
McKenzie, D, Frith, PA, 2003. The COPDX Plan: Australian and New Zealand Guidelines for the 
management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Med J Aust, 178 Suppl, S7-39. 
been 
Miravitlles, M, Herr, C, Ferrarotti, I, Jardi, R, Rodriguez-Frias, F, Luisetti, M & Bals, R, 2010. 
Laboratory testing of individuals with severe alpha1-antitryp
Health sin deficiency in three European 
has 
centres, Eur Respir J, 35(5), pp. 960-968. 
of 
Moayeri F, Hsueh YS, Clarke P, Hua X & Dunt D, 2016
Information . Health State Utility Value in Chronic 
Obstructive Pulmonary Disease (COPD); The Chal enge of Heterogeneity: A Systematic Review 
of 
and Meta-Analysis, COPD, 13(3):380-98. 
Mullins, CD, Huang, X, Merchant, S, Stoller, JK & Alpha One Foundation Research Network Registry 
document 
Investigators, 2001. The direct medical  costs  of  α1-antitrypsin deficiency, Chest, 119(3), 
pp.745-752. 
This 
Department 
Mullins, CD, Wang, J & Stoller, JK, 
Freedom  2003. Major components of the direct medical costs of alpha1-
antitrypsin deficiency, Chest, 124(3), pp. 826-831. 
the 
National Institute for Health and Clinical Excellence, 2008. Guide to the methods of technology 
by 
appraisal. National Institute for Health and Clinical Excellence, London. 
National Institute for Health and Clinical Excellence, 2010. Chronic obstructive pulmonary disease: 
management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary 
care (partial update). Clinical Guideline CG101, NICE, London, viewed 7 Aug 2018, < 
https://www.nice.org.uk/guidance/cg101>. 
National Institute for Health and Clinical Excellence, 2011. Costing report: chronic obstructive 
pulmonary disease. Clinical Guideline CG101, NICE, London, viewed 7 Aug 2018. 
National Institute for Health Research, 2014, Alpha-1 antitrypsin (Respreeza) for emphysema 
associated with alpha-1 antitrypsin deficiency-maintenance therapy, NIHR Horizon Scanning 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
199 
Page 213 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Centre, Birmingham, viewed 7 Aug, < http://www.io.nihr.ac.uk/wp-
content/uploads/migrated/2709.a214236d.Alpha1antitrypsin_Nov14.pdf>. 
NIHR Horizon Scanning Centre, 2014. Briefing note: Alpha-1 antitrypsin (Respreeza) for emphysema 
associated with alpha-1 antitrypsin deficiency – maintenance therapy. 
Norman, R, Church, J, van den Berg, B & Goodall, S, 2013. Australian health-related quality of life 
population norms derived from the SF-6D, Aust N Z J Public Health, 37(1), pp.17-23. 
Oostenbrink, JB & Rutten-van Molken, MP, 2004. Resource use and risk factors in high-cost 
exacerbations of COPD, Respir Med, 98:883–91. 
Oostenbrink, JB, Rutten-van Mölken, MP, Monz, BU & FitzGerald, JM, 2005. Probabilistic Markov 
model to assess the cost-effectiveness of bronchodilator therapy in COPD patients in different 
countries, Value health, 8(1), pp.32-46. 
Paraskeva, MA, Levin, KC, Westall, GP & Snell, GI, 2018. Lung transplantation in Australia, 1986-2018: 
the 
more than 30 years in the making, MJA, 208(10), pp.445-450. 
Parr, DG, Stoel, BC, Stolk, J & Stockley, RA, 2006. Validation of computed tomographic lung 
densitometry for monitoring emphysema in alpha1-antitrypsin deficiency, Thorax, 61(6), pp. 
under 
485-490. 
(CTH) Care.
Pharmacy and Therapeutics, 2010. Alpha(1)-Proteinase Inhibitor (Human), Pharmacy and 
Therapeutics, 35(3 Section 2), pp. 2-6. 
1982 Aged 
Pickard, AS, Yang, Y & Lee, TA, 2011. Comparison of health-related quality of life measures in chronic 
obstructive pulmonary disease, Health Qual Life Outcomes, 9(1
released ), pp.26. 
Act  and 
Piitulainen, E, Bernspang, E, Bjorkman, S & Berntorp, E, 2003. Tailored pharmacokinetic dosing 
allows self-administration and reduces the cost of IV augmentation therapy with human 
been 
alpha(1)-antitrypsin, Eur J Clin Pharmacol, 59(2), pp. 151-156. 
Price, D, Gray, A, Gale, R, Asukai, Y, Mungapen, L, Lloyd, A, Peters, L, Neidhardt, K & Gantner, T, 2011. 
has 
Health 
Cost-utility analysis of indacaterol in Germany: a once-daily maintenance bronchodilator for 
of 
patients with COPD, Respir Med, 105(11), pp.1635-1647. 
Information 
Punekar, YS, Rodriguez-Roisin, R, Sculpher, M, Jones, P & Spencer, M, 2007. Implications of chronic 
of 
obstructive pulmonary disease (COPD) on patients’ health status: a western view, Respir Med, 
101(3):661–669. 
document 
Quanjer, PH, Tammeling, GJ, Cotes, JE, Pedersen, OF, Peslin, R & Yernault, JC, 1993. Lung volumes 
and forced ventilatory flows. Report Working Party Standardization of Lung Function Tests, 
Department 
European Community for Steel and Coal. Official Statement of the European Respiratory 
This Freedom 
Society, Eur Respir J Suppl, 16pp. 5-40. 
the 
Rahaghi, FF, Sandhaus, RA, Brantly, ML, Rouhani, F, Campos, MA, Strange, C, Hogarth, DK, Eden, E, 
Stocks, JM, Krowk
by a, MJ & Stoller, JK, 2012. The prevalence of alpha-1 antitrypsin deficiency 
among patients found to have airflow obstruction, COPD, 9(4), pp. 352-358. 
Ramsey, SD, Patrick, DL, Albert, RK, Larson, EB, Wood, DE & Raghu G, 1995. The cost-effectiveness of 
lung transplantation: a pilot study. University of Washington Medical Center Lung Transplant 
Study Group, Chest, 108(6), pp.1594-601. 
Ranes, J & Stoller, JK, 2005. A review of alpha-1 antitrypsin deficiency, Semin Respir Crit Care Med, 
26(2), pp. 154-166. 
Rutten-van Molken, M & Lee, TA, 2006. Economic modeling in chronic obstructive pulmonary 
disease, Proc Am Thorac Soc, 3:630–634. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
200 
Page 214 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Rutten-van  Mölken, MP, Hoogendoorn, M & Lamers, LM, 2009. Holistic preferences for 1-year 
health profiles describing fluctuations in health, Pharmacoeconomics, 27(6), pp.465-477. 
Rutten-van Molken, MP, Oostenbrink, JB, Miravitlles, M & Monz, BU, 2007. Modelling the 5-year 
cost effectiveness of tiotropium, salmeterol and ipratropium for the treatment of chronic 
obstructive pulmonary disease in Spain, Eur J Health Econ, 8(2), pp.123e35. 
Rutten-Van Molken, MPMH, Oostenbrink, JB, Tashkin, DP, Burkhart, D & Monz, BU, 2006. Does 
quality of life of COPD patients as measured by the generic EuroQol five-dimension 
questionnaire differentiate between COPD severity stages?, Chest, 130(4):1117–1128. 
Samyshkin, Y, Kotchie, RW, Mörk, AC, Briggs, AH & Bateman, ED, 2014. Cost-effectiveness of 
roflumilast as an add-on treatment to long-acting bronchodilators in the treatment of COPD 
associated with chronic bronchitis in the United Kingdom, Eur J Health Econ, 15(1), pp.69-82. 
Sandhaus, RA, Stocks, J, Rouhani, FN, Brantly, M & Strauss, P, 2014. Biochemical efficacy and safety 
of a new, ready-to-use, liquid alpha-1-proteinase inhibitor, GLASSIA (alph
the  a1-proteinase 
inhibitor (human), intravenous), Copd, 11(1), pp. 17-25. 
Sandhaus, RA, Turino, G, Brantly, ML, Campos, M, Cross, CE, Goodman, K, Hogarth, DK, Knight, SL, 
Stocks, JM, Stol er, JK, Strange, C & Teckman, J, 2016. The Diagnosis a
under  nd Management of 
Care.
Alpha-1 Antitrypsin Deficiency in the Adult, COPD, 3(3), pp. 668-682. (CTH) 
Schluchter, MD, Stoller, JK, Barker, AF, Buist, AS, Crystal, RG, Donohue, JF, Fallat, RJ, Turino, GM, 
Vreim, CE & Wu, MC, 2000. Feasibility of a clinical trial of augmentation therapy for alpha(1)-
1982 Aged 
antitrypsin deficiency. The Alpha 1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group, Am J Respir 
released 
Crit Care Med, 161(3 Pt 1), pp. 796-801. 
Act  and 
Schmidt, EW, Rasche, B, Ulmer, WT, Konietzko, N, Becker, M, Fal ise, JP, Lorenz, J & Ferlinz, R, 1988. 
Replacement therapy for alpha-1-protease inhibitor deficiency in PiZ subjects with chronic 
been 
obstructive lung disease, Am J Med, 84(6), pp. 63-69. 
Schwaiblmair, M, Vogelmeier, C & Fruhmann, G, 1997. Long-term a
Health  ugmentation therapy in twenty 
has 
patients with severe alpha-1-antitrypsin deficiency--three-year follow-up, Respiration, 64(1), 
of 
pp. 10-15. 
Information 
Sclar, DA, Evans, MA, Robison, LM, Skaer, TL, 2012. Alpha1-Proteinase inhibitor (human) in the 
of 
treatment of hereditary emphysema secondary to alpha1-antitrypsin deficiency: number and 
costs of years of life gained, Clin Drug Investig, 32:353–360. 
document 
Seersholm, N, Kok-Jensen, A & Dirksen, A, Survival of patients with severe alpha 1-antitrypsin 
deficiency with special reference to non-index cases.[Erratum appears in Thorax 1994 
Department 
Nov;49(11):1184], [Erratum appears in Thorax 1998 Jan;53(1):78], Thorax, 49(7), pp. 695-698. 
This Freedom 
Seersholm, N, Wencker, M, Banik, N, Viskum, K, Dirksen,  A, Kok-Jensen, A & Konietzko, N, 1997. 
the 
Does alpha1-antitrypsin augmentation therapy slow the annual decline in FEV1 in patients 
with severe hered
by itary alpha1-antitrypsin deficiency? Wissenschaftliche Arbeitsgemeinschaft 
zur Therapie von Lungenerkrankungen (WATL) alpha1-AT study group, Eur Respir J, 10(10), pp. 
2260-2263. 
Sharples, LD, Taylor, GJ, Karnon, J, Caine, N, Buxton, M, McNeil, K, Wallwork, J, 2001. A model for 
analyzing the cost of the main clinical events after lung transplantation, J Heart Lung 
Transplant, 20(4), pp.474-82. 
Shermock, KM, Gildea, TR, Singer, M, Stoller, JK, 2005. Cost-effectiveness of population screening for 
alpha-1 antitrypsin deficiency: a decision analysis, COPD, 2(4), pp.411–418. 
Sin, DD, Golmohammadi, K, Jacobs, P, 2004. Cost-effectiveness of inhaled corticosteroids for chronic 
obstructive pulmonary disease according to disease severity, Am J Med, 116, pp.325–331. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
201 
Page 215 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Singer, LG, Chowdhury, N, Chaparro, C & Hutcheon, MA, 2009. Post-lung transplant health-related 
quality of life: Perception and reality, Journal of Heart and Lung Transplantation. Conference: 
29th Annual Meeting and Scientific Sessions of the International Society for Heart and Lung 
Transplantation. Conference Publication, Paris, 28 (2 SUPPL. 1), pp. S127. 
Singer, LG, Chowdhury, NA, Faughnan, ME, Granton, J, Keshavjee, S, Marras, TK, Tullis, DE, Waddell, 
TK & Tomlinson, G, 2015. Effects of recipient age and diagnosis on health-related quality-of-
life benefit of lung transplantation, Am J Respir Crit Care Med, 192(8), pp.965-973. 
Singh, SJ, Jones, PW, Evans, R & Morgan, MD, 2008. Minimum clinically important improvement for 
the incremental shuttle walking test, Thorax, 63(9), pp. 775-777. 
Singh, SJ, Morgan, MD, Scott, S, Walters, D & Hardman, AE, 1992. Development of a shuttle walking 
test of disability in patients with chronic airways obstruction, Thorax, 47(12), pp. 1019-1024. 
Spencer, M, Briggs, AH, Grossman, RF & Rance L, 2005. Development of an economic model to 
assess the cost effectiveness of treatment interventions for chronic obstruct
the ive pulmonary 
disease, Pharmacoeconomics, 23, pp.619–637. 
Stahl, E, Jansson, S-A, Jonsson, A-C, Svensson, K, Lundback, B & Andersson, F, 2003. Health-related 
quality of life, utility, and productivity outcomes instruments: ease of co
under mpletion by subjects 
Care.
with COPD, Health Qual Life Outcomes, 1, pp.18. 
(CTH) 
Ståhl, E, Lindberg, A, Rönmark, E, Svensson, K, Jansson, SA, Andersson, F & Lundbäck, B, 2001. The 
level of health-related quality of life in patients with COPD and its dependence on age, gender 
1982 Aged 
and disease severity, Eur Respir J, 18(Suppl 33), pp.S184. 
released 
Starkie, HJ, Briggs, AH, Chambers, MG & Jones, P, 2011. Predicting EQ-5D values using the SGRQ, 
Act  and 
Value Health, 14(2), pp.354–360. 
Sterne, JA, Hernán, MA, Reeves, BC, Savović, J, Berkm
been an, ND, Viswanathan, M, Henry, D, Altman, DG, 
Ansari, MT, Boutron, I, Carpenter, JR, Chan, A-W, Churchil , R, Deeks, JJ, Hróbjartsson, A, 
Kirkham, J, Jüni, P, Loke, YK, Pigott, TD, Ramsay, CR, Regid
Health or, D, Rothstein, HR, Sandhu, L, 
has 
Santaguida, PL, Schünemann, HJ, Shea, B, Shrier, I, Tugwel , P, Turner, L, Valentine, JC, 
of 
Waddington, H, Waters, E, Wel s, GA, Whiting, PF & Higgins, JP, 2016a. ROBINS-I: a tool for 
Information 
assessing risk of bias in non-randomised studies of interventions, BMJ, 355pp. 
of 
Steuten, L, Vrijhoef, B, Merode, FV, Wesseling, GJ & Spreeuwenberg, C, 2006. Evaluation of a 
regional disease management programme for patients with asthma or chronic obstructive 
pulmonary disease, Int J Qual H
document  ealth Care, 18(6), pp.429-436. 
Stockley, RA, 2015. Antitrypsin Deficiency Assessment and Programme for Treatment (ADAPT): The 
Department 
United Kingdom Registry, COPD, 12(Suppl 1), pp.63-68. 
This Freedom 
Stocks, J, Brantly, M, Wang-Smith, L, Campos, M, Chapman, K, Kueppers, F, Sandhaus, R, Strange, C 
the 
& Turino, G, 2010a. Pharmacokinetic comparability of Prolastin®-C to Prolastin® in alpha?-
antitrypsin deficie
by ncy: a randomized study, BMC clinical pharmacology, 10pp. 13. 
Stocks, JM, Brantly, M, Pol ock, D, Barker, A, Kueppers, F, Strange, C, Donohue, JF & Sandhaus, R, 
2006. Multi-center study: the biochemical efficacy, safety and tolerability of a new alpha1-
proteinase inhibitor, Zemaira, Copd, 3(1), pp. 17-23. 
Stocks, JM, Brantly, ML, Wang-Smith, L, Campos, MA, Chapman, KR, Kueppers, F, Sandhaus, RA, 
Strange, C & Turino, G, 2010b. Pharmacokinetic comparability of Prolastin(R)-C to Prolastin(R) 
in alpha(1)-antitrypsin deficiency: a randomized study, BMC Clin Pharmacol, 10pp. 13. 
Stolk, J, Ng, WH, Bakker, ME, Reiber, JH, Rabe, KF, Putter, H & Stoel, BC, 2003. Correlation between 
annual change in health status and computer tomography derived lung density in subjects 
with alpha1-antitrypsin deficiency, Thorax, 58(12), pp. 1027-1030. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
202 
Page 216 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
Stol er, JK, Fal at, R, Schluchter, MD, O'Brien, RG, Connor, JT, Gross, N, O'Neil, K, Sandhaus, R & 
Crystal, RG, 2003. Augmentation therapy with alpha1-antitrypsin: patterns of use and adverse 
events, Chest, 123(5), pp. 1425-1434. 
Stoller, JK, Smith, P, Yang, P & Spray, J, 1994. Physical and social impact of alpha 1-antitrypsin 
deficiency: results of a survey, Cleve Clin J Med, 61(6), pp. 461-467. 
Strauss, MJ, Conrad, D, LoGerfo, JP, Hudson, LD & Bergner M, 1986. Cost and outcome for patients 
with chronic obstructive lung disease, Med Care, 24, pp.915-924. 
Tanash, HA, Nilsson, PM, Nilsson,  JA & Piitulainen, E, 2010. Survival in severe alpha-1-antitrypsin 
deficiency (PiZZ), Respir Res, 11pp. 44. 
Tanash, HA, Riise, GC, Ekstrom, MP, Hansson, L & Piitulainen, E, 2014. Survival benefit of lung 
transplantation for chronic obstructive pulmonary disease in Sweden, Annals of Thoracic 
Surgery, 98(6), pp.1930-1935. 
the 
Tanash, HA, Riise, GC, Hansson, L, Nilsson, PM & Piitulainen, E, 2011. Survival benefit of lung 
transplantation in individuals with severe alpha1-anti-trypsin deficiency (PiZZ) and 
emphysema, J Heart Lung Transplant, 30(12), pp. 1342-1347.  under 
TenVergert, EM, Essink-Bot, ML, Geertsma, A, van Enckevort, PJ, de Boer, WJ, van der, BW, 1998. 
(CTH) Care.
The effect of lung transplantation on health-related quality of life: a longitudinal study, Chest, 
113, pp.358–364. 
The Alpha-1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group, 1998. Surviv
1982 al and F
Aged EV1 decline in 
individuals with severe deficiency of alpha1-antitrypsin. The Alpha-1-Antitrypsin Deficiency 
released 
Registry Study Group, Am J Respir Crit Care Med, 158(1), pp. 49-59. 
Act  and 
Therapeutic Goods Administration 2016, PROLASTIN®-C Alpha1-Proteinase Inhibitor (Human) 
Registered Product Information Therapeutic G
been oods Administration, viewed 10 August 2018, 
<https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2016-PI-
02743-1&d=201808101016933>. 
has 
Health 
Thomas, M, Radwan, A, Stonham, C & Marshall, S
of  , 2014. COPD exacerbation frequency, 
pharmacotherapy and resource use: an observational
Information   study in UK primary care, COPD, 11(3), 
pp.300-309. 
of 
Toel e, BG, Xuan, W, Bird, TE, Abramson, MJ, Atkinson, DN, Burton, DL, James, AL, Jenkins, CR, Johns, 
DP, Maguire, GP & Musk, AW, 2013. Respiratory symptoms and illness in older Australians: the 
document 
Burden of Obstructive Lung Disease (BOLD) study. Med J Aust, 198(3), pp.144-148. 
Tonelli, AR & Brantly, ML, 2010. Augmentation the
Department  rapy in alpha-1 antitrypsin deficiency: advances 
This 
and controversies, Ther Adv R
Freedom  espir Dis, 4(5), pp. 289-312. 
the 
Tonelli, AR, Rouhani, F, Li, N, Schreck, P & Brantly, ML, 2009. Alpha-1-antitrypsin augmentation 
therapy in deficient individuals enrolled in the Alpha-1 Foundation DNA and Tissue Bank, Int J 
by 
Chron Obstruct Pulmon Dis, 4pp. 443-452. 
Torrance, GW, 1976. Social preferences for health states: an empirical evaluation of three 
measurement techniques, Socio-Econ Planning Sci, 10(3), pp.129–136. 
Tsuchiya, A, Ikeda, S, Ikegami, N, Nishimura, S, Sakai, I, Fukuda, T, Hamashima, C, Hisashige, A & 
Tamura, M, 2002. Estimating an EQ-5D population value set: the case of Japan, Health Econ, 
11(4), pp.341-353. 
UK Department of Health, 2011. NHS reference costs 2009–2010. Viewed 8 Aug 2018, < 
https://www.gov.uk/government/publications/nhs-reference-costs-2009-2010>. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
203 
Page 217 of 218

---

FOI 5155 - Document 4
 
van den Berg, JW, Geertsma, A, van der Bij, WIM, KoËter, GH, de Boer, WJ, Postma, DS & ten Vergert, 
EM, 2000. Bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation and health-related 
quality of life, Am J Respir Crit Care Med,161(6), pp.1937–1941. 
Van Enckevort, PJ, TenVergert, EM, Bonsel, GJ, Geertsma, A, Van Der Bij, W, De Boer, WJ, 
Koopmanschap, MA, Al, MJ & Ruttten, FF, 1998. Technology assessment of the Dutch lung 
transplantation program, Int J Technol Asses Health Care, 14(2), pp.344–356. 
Vasiliadis, HM, Collet, JP, Penrod, JR, Ferraro & P, Poirier, C, 2005. A cost-effectiveness and cost-
utility study of lung transplantation, J Heart Lung Transplant, 24(9), pp.1275–1283. 
Vijayasaratha, K & Stockley, RA, 2012. Relationship between frequency, length, and treatment 
outcome of exacerbations to baseline lung function and lung density in alpha-1 antitrypsin-
deficient COPD, Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 7pp. 789-796. 
Von Neumann, J & Morgenstern, O, 1944. Theory of games and economic behaviour. Princeton 
University Press, Princeton. 
the 
Walters, SJ & Brazier, JE, 2005. Comparison of the minimally important difference for two health 
state utility measures: EQ-5D and SF-6D, Qual Life Res, 14(6), pp.1523–1532. 
under 
Wencker, M, Banik, N, Buhl, R, Seidel, R & Konietzko, N, 1998. Long-term treatment of alpha1-
(CTH) Care.
antitrypsin deficiency-related pulmonary emphysema with human alpha1-antitrypsin. 
Wissenschaftliche Arbeitsgemeinschaft zur Therapie von Lungenerkrankungen (WATL)-alpha1-
AT-study group, European Respiratory Journal, 11(2), pp. 428-433. 
1982 Aged 
Wewers, MD, Casolaro, MA, Sellers, SE, Swayze, SC, McPhaul, KM, Wittes, JT & Crystal, RG, 1987. 
released 
Replacement therapy for alpha 1-antitrypsin deficiency associated with emphysema, N Engl J 
Act  and 
Med, 316(17), pp. 1055-1062. 
Wu, M, Zhao, Q, Chen, Y, Fu, C & Xu, B, 2015. Qualit
been y of life and its association with direct medical 
costs for COPD in urban China, Health Qual Life Outcomes, 13(1), pp.57. 
Health 
Yang, IA, Brown, JL, George, J, Jenkins, S, M
has cDonald, CF, McDonald, VM, Phillips, K, Smith, BJ, Zwar, 
NA & Dabscheck, E, 2017. COPD-X Australian an
of d New Zealand guidelines for the diagnosis 
and management of chronic obstructive pulmonary d
Information isease: 2017 update, Med J Aust, 207(10), 
pp. 436-442. 
of 
Zacherle, E, Noone, JM, Runken, MC & Blanchette, CM, 2015. Health care cost and utilization 
associated with alpha-1 antitrypsin deficiency among a cohort of medicare beneficiaries with 
document 
COPD, Value Health, 18, pp.A664. 
 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
204 
Page 218 of 218

---

FOI 5155 - Document 5
Public Summary Document 
Application No. 1530 – Purified human alpha1-proteinase inhibitor 
for the treatment of alpha1-proteinase inhibitor deficiency, leading 
to chronic obstructive pulmonary disease 
the 
Applicant: 
National Blood Authority (NBA) 
Date of MSAC consideration:  MSAC 74th Meeting, 23-24 November 2018 
under 
Context for decision: MSAC makes its advice in accordance with its Terms of Reference,
Care.  
(CTH) 
visit the MSAC website 
1.
Purpose of application
Aged 
released 1982 
An application requesting National Product List (NPL) blood product listing of purified 
Act  and 
human alpha1-proteinase inhibitor (A1-PI) for the treatment of A1-PI deficiency, leading to 
chronic obstructive pulmonary disease (COPD), was received from the National Blood 
been 
Authority (NBA) by the Department of Health. 
Health 
2.
MSAC’s advice to the Minist
has er of 
After considering the strength of the available evidence
Information  in relation to comparative safety, 
clinical effectiveness and cost-effectiveness, MSAC did not support A1-PI for the treatment 
of 
of A1-PI deficiency. MSAC recognised the large unmet clinical need and the evidence of a 
radiologically detectable treatment effect, but was concerned with the weak evidentiary basis 
provided to suggest that changes in C
document  T density predicts clinically meaningful health 
outcomes. MSAC also advised that, even with favourable assumptions regarding estimates of 
possible health outcomes of A1-PI treatment, the
Department   economic evaluation generated 
This Freedom 
unacceptably large incremental cost-effectiveness ratios at the prices proposed by the 
sponsors. 
the 
by 
3.
Summary of consideration and rationale for MSAC’s advice
MSAC noted the impact that severe A1-PI deficiency (serum A1≤11μM) with emphysema 
(FEV1<80%) has on patients and their carers, resulting in strong consumer support for the 
proposed treatment both in Australia and overseas. 
The proposed treatment is lifelong intravenous blood augmentation therapy via weekly 
infusions of purified human A1-PI for ex- or never-smoking patients. MSAC noted that the 
two alternative products are considered to be essentially bioequivalent. MSAC noted that the 
recommended dosing is 60mg/kg per week, but that there are ongoing clinical trials 
investigating optimal dosing regimens, with dosing up to 120mg/kg per week. MSAC noted 
1 
Page 1 of 18

---

FOI 5155 - Document 5
 
that if the required dose is higher, then the overall cost would increase if the current price per 
mg is maintained. 
MSAC noted that augmentation therapy with A1-PI is not currently funded or reimbursed in 
private or public settings in Australia for this or any other clinical indication. 
MSAC noted the estimated prevalence of carriers of alleles related to A1-PI deficiency in the 
Australian population is 1 in 8.9 individuals. The PiZZ allele (with a prevalence of 1 in 
5584), contributes to the greatest burden; however, not all people with PiZZ A1-PI deficiency 
will go on to develop severe emphysema. MSAC noted that the estimated number of people 
meeting the criteria for treatment with A1-PI in Australia in 2018 was s47(1) Treatment is 
lifelong and not curative; therefore, the number of patients being treated i
(b) s expected to 
moderately cumulative increase over time. 
MSAC noted that the comparator intervention for patients with severe A1-PIdeficiency and 
emphysema is best supportive care (BSC). 
the 
MSAC noted that, overall, it appears that A1-PI is safe, with most adverse events being 
related to the underlying disease. 
under 
(CTH) Care.
MSAC noted that there are no statistically significant differences between A1-PI and placebo 
in relation to mortality, exacerbation of COPD, hospitalisation due to COPD exacerbation, 
quality of life (St. George's Respiratory Questionnaire), respiratory function (FEV1), exercise 
1982 Aged 
capacity (incremental shuttle walk test) or carbon monoxide diffusion capacity (DLCO). 
released 
Act 
MSAC noted that the only statistically significant difference observed in
and   clinical trials was 
for CT-measured lung density, which favoured A1-PI therapy compared with placebo. 
MSAC noted that recommending public funding of
been   A1-PI products requires accepting that 
effects on CT-measured lung density have been demonstrated to be a surrogate for effects on 
outcomes known to be clinically meaningf
has  ul, including respirat
Health ory function, quality of life, 
overall survival, or quality-adjusted life-years (QAL
of Ys). However, even the clinical 
significance of the observed difference in CT-measured l
Information  ung density is uncertain, as minimal 
clinically important differences (MCIDs) for changes in this surrogate have not been 
of 
established in the peer-reviewed literature. 
MSAC noted the claim that A1-PI
document  therapy meets three of the four criteria warranting Rule of 
Rescue. However, it is unclear whether CT-measured lung density is a sufficiently 
informative surrogate for the Rule of Rescue crit
Department  erion of ‘worthwhile clinical improvement’. 
This Freedom 
MSAC noted that CT lung density calculations are not routinely performed in Australia, 
the 
although it is likely all modern scanners could be equipped to do so with access to necessary 
software (noting that the
by   cost of software is unknown). 
A1-PI is known to be ineffective in smokers. Strict requirements would therefore be needed 
to ensure use is limited to non-smokers (of tobacco and/or cannabis). 
MSAC noted that the treatment cost with A1-PI is high (approximately s47(1)(b)  per patient 
per year) for the patient’s lifetime and the base case modelled incremental cost-effectiveness 
ratio (ICER) is s47(1)(b) per QALY gained using a weighted average price for the two 
available A1-PI therapies. MSAC advised that this ICER/QALY was unacceptably large and 
based on assumptions of long-term clinical effect that favoured the intervention, and 
substantial price reductions would be required to bring it within an acceptable range. 
2 
 
Page 2 of 18

---

FOI 5155 - Document 5
 
MSAC noted that the assessment group attempted to improve the modelled cost-effectiveness 
of the A1-PI products by applying an evidence-based stopping rule for patients who 
demonstrate limited treatment response to A1-PI therapy. In the model, 113/1,000 individuals 
in the cohort progress from no decline or slow decline to rapid decline, despite being on A1-
PI therapy for four years – the A1-PI therapy costs for these individuals beyond four years 
was then removed from the model. However, this was only associated with a modest 
improvement in cost-effectiveness and the ICER remained unacceptably large 
(s47(1)(b) /QALY compared with s47(1)(b) /QALY for the base case). 
MSAC also noted that an additional univariate sensitivity analysis (performed by the 
assessment group by changing specific transitions from FEV1 >50 to FEV1<50 to remove a 
modelled treatment effect on FEV1 which contradicted the results of the randomised trials) 
did not have a major impact on the ICER. If both A1-PI therapy and BSC arms had FEV1 
annual probability declines of s47(1)  then the ICER would increase from s47(1)(b) /QALY to 
s47(1)(b) /QALY. 
(b)
the 
MSAC noted that there is significant uncertainty regarding the number of patients who will 
be diagnosed with A1-PI deficiency if the A1-PI products are available on the NPL. The 
NBA would need to be able to negotiate an overall risk sharing arrangeme
under nt with suppliers to 
mitigate this financial risk. 
(CTH) Care.
MSAC concluded that there is a clear physiological effect on lung density which is detectable 
radiologically; however, there is no basis on which to draw a large clini
1982  cal effec
Aged  t, and thus no 
evidence of patient-relevant outcomes. 
released 
Act  and 
MSAC again acknowledged the high priority the public consultation feedback gave to 
meeting the clinical need that the applicant claims will be helped by this intervention, but 
been 
considered that the evidence was inadequate to justify the therapeutic claims made in the 
application. 
has 
Health 
4. 
Background 
Information 
of 
Augmentation therapy with any A1-PI therapy is not currently funded or reimbursed in 
of 
private or public settings in Australia (for this or any other clinical indication). 
5. 
Prerequisites to implem
document  entation of any funding advice 
PROLASTIN-C and Zemaira (marketed as Resp
Department reeza in Europe), are two augmentation 
therapy products r
This  egistered on the
Freedom   Australian Register of Therapeutic Goods (ARTG) in 
Australia. The two therapies consist of the same components with slightly different eligibility 
the 
criteria (Table 1). 
 
by 
Table 1  Approved augmentation therapies and their indications 
Product 
ARTG ID and details 
PROLASTIN-C 
ARTG ID 234553: indicated to increase serum A1-PI levels in adults with congenital deficiency of alpha-
1 anti-trypsin and with clinically significant emphysema (FEV1 less than 80%). The data for clinical 
ef icacy of PROLASTIN-C is derived from changes in the biomarkers alpha-1 anti-protease level and CT 
lung density. Ef icacy on FEV1 or patient relevant endpoints such as quality of life or pulmonary 
exacerbations has not been established in randomised clinical trials. Clinical trials have only included 
patients who were not smoking. 
Zemaira 
ARTG ID 273182: indicated for maintenance treatment, to slow the progression of emphysema in adults 
with documented severe A1-PI deficiency (A1-PI less than 11 μM) and progressive lung disease. 
Patients are to be under optimal pharmacologic and non-pharmacologic treatment. 
Abbreviations: ARTG = Australian Register of Therapeutic Goods, FEV1 = forced expiratory volume in 1 second, μM = micromolar. 
3 
 
Page 3 of 18

---

FOI 5155 - Document 5
 
6. 
Proposal for public funding 
Augmentation therapy with A1-PI is proposed for reimbursement on the NPL, managed by 
the NBA. As such, no Medicare Benefits Schedule item descriptor is required. 
7. 
Summary of public consultation feedback/consumer issues 
Six associations provided targeted feedback, and one individual provided non-targeted 
feedback on this consultation. All respondents using the feedback form ‘strongly agreed’ with 
the clinical claim made by the applicant and argued the urgent priority to address the unmet 
clinical need. 
8. 
Proposed intervention’s place in clinical management 
The population to be considered in this assessment is ex- or never-smoking patients with 
emphysema (defined as FEV
the 
1 <80%) and severe A1-PI deficiency (defined as serum A1 
levels ≤11 μM (approximately 59 mg/dL); Hatipoglu and Stoller 2016). 
 
Patients with A1-PI deficiency are currently managed with best supportive care (BSC). BSC 
under 
includes pharmacological strategies (e.g. inhaled medications) and non-pharmacological
Care. 
(CTH) 
strategies (e.g. pulmonary rehabilitation and physical activity) aimed at providing 
symptomatic relief. The current (Figure 1) and proposed (Figure 2) clinical management 
algorithms are presented below. 
1982 Aged 
 
released 
Act  and 
Patients with 
emphysema and FEV1     
<80% 
been 
has 
Health 
Information 
of 
of  Investigated for A1-
PI deficiency with 
document 
serum levels and 
genotyping
This Freedom 
Department 
the 
by 
Optimal 
Optimal 
pharmacological 
Documented A1-PI 
pharmacological 
therapy and best 
Yes
deficiency
No
therapy and best 
supportive care
supportive care
 
Figure 1  Current clinical management algorithm for patients with emphysema and FEV1 <80% 
4 
 
Page 4 of 18

---

FOI 5155 - Document 5
 
Patients with 
emphysema and FEV1 < 
80% 
Investigated for A1-PI 
deficiency with serum 
levels and genotyping
Optimal 
pharmacological 
Currently 
yes
therapy and 
the 
smoking
assistance with 
smoking cessation
under 
No
(CTH) Care.
Once quit smoking 
for minimum 6 
months can re-join  1982 Aged 
treatment*
released 
Act  and 
Optimal 
been 
Deficiency is 
pharmacological 
≤11 μM
No
therapy and best 
has 
Health 
supportive care
Information 
of 
Yes
of 
document 
Augmentation therapy with 
Department 
Prolastin-C or Zameira  in addition 
This Freedom 
to optimal pharmacological 
the 
treatment and supportive care
by 
*Patients should be monitored for 
failure to quit smoking, and if relapse 
occurs they will lose access to the 
intervention
 
Figure 2  Proposed clinical management algorithm for patients with emphysema and FEV1 <80% 
9. 
Comparator 
The application stated that there are currently no active comparators for augmentation therapy 
that modify the progression of emphysema or COPD in patients with A1-PI deficiency. The 
comparator for patients with COPD is BSC. 
5 
 
Page 5 of 18

---

FOI 5155 - Document 5
 
10.  Comparative safety 
The application stated that three randomised controlled trials (RCT)s were identified that 
evaluated the effectiveness of A1-PI compared to placebo (n=313). Included patients were 
relatively homogenous across the included studies, representing ex- or never-smokers with 
severe A1-PI deficiency (serum A1 ≤11 µM) and emphysema (forced expiratory volume in 
1 second (FEV1) 25% to 80%). The included RCTs  were generally well conducted; however, 
the method of allocation concealment was poorly reported across all trials. Seventeen single-
arm studies were identified that provided evidence on the safety of A1-PI. Key safety 
outcomes were: death due to adverse events, severe adverse events, and discontinuation or 
hospitalisation due to adverse events. 
 
The application stated that six deaths occurred in the eligible studies, which included a total 
of 899 patients. None of these deaths was reported to be treatment-related. Severe adverse 
events were also uncommon, with a median occurrence of 2% in the patient population 
the 
(range 0%-38%). Discontinuation due to adverse events had a median occurrence of 0.5% in 
the patient population (range 0%-12%) across nine studies. Hospitalisation had a median 
occurrence of 1.5% in the patient population (range 0%-14%) across four studies. 
The application stated that three studies reported safety in patients treated 
under with one of the two 
Care.
therapies under assessment, Zemaira and PROLASTIN-C. All of these studies found t
(CTH)  hat 
rates of severe adverse events were unchanged across intervention groups (Figure 3). 
 
 
Aged 
released 1982 
Act  and 
been 
has 
Health 
 
of 
Figure 3  Forest plot indicating the pooled rate of severe adverse events for A1-PI compared to placebo 
Information 
The application stated that fifteen studies reported any adverse event, with a rate ranging 
of 
from 0% to 100% and a median of 37%. Differences between the RCTs and observational 
studies in the rates of any adverse event may indicate under-reporting in the observational 
studies. Dyspnoea and treatment-r
document elated adverse events were also reported. Dyspnoea 
occurred after augmentation therapy in 12.5% of the patient population (range 0%-35%). 
Events reported by the authors to be treatment-rel
Department  ated had a median occurrence of 11% in the 
This Freedom 
patient population (range 0%-38%). 
 
the 
The application stated that overall, it appears that the intervention is safe, with most events 
by 
being related to the underlying disease. 
11.  Comparative effectiveness 
CT-measured lung density was the primary outcome in two RCTs, and FEV1 was the primary 
outcome in one RCT. 
 
No significant differences between A1-PI and placebo were identified in relation to mortality, 
exacerbation of COPD, hospitalisation due to COPD exacerbation, quality of life (St. 
George's Respiratory Questionnaire), respiratory function (FEV1), exercise capacity 
(incremental shuttle walk test) or carbon monoxide diffusion capacity (DLCO). No relevant 
data were identified for dyspnoea. 
6 
 
Page 6 of 18

---

FOI 5155 - Document 5
 
 
The only statistically significant difference observed was for CT-measured lung density 
(Figure 4), which favoured A1-PI.However, the clinical significance of this difference is 
uncertain, as MCIDs for changes in CT-measured lung density have not been established in 
the peer-reviewed literature. 
 
 
Figure 4  Forest plot indicating changes in CT-measured lung density (g/mL) in A1-PI compared to placebo 
measured at 24 to 30 months fol ow-up. (Chapman 2015 and Dirksen 1999 reported an annualised rate, whereas 
Dirksen 2009 reported the change from baseline at 24 months.) 
the 
The summary of findings (incorporating both benefits and harms) is shown in Table 2. 
 
 
 
under 
(CTH) Care.
Aged 
released 1982 
Act  and 
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
7 
 
Page 7 of 18

---

FOI 5155 - Document 5
 
Table 2  Balance of clinical benefits and harms of A1-PI relative to placebo as measured by the critical patient-
relevant outcomes in the key studies 
Outcomes 
Risk with 
Risk with A1-PI 
Relative effect 
Participants 
Quality of 
Comments 
(units) 
placebo 
(95% CI) 
(95% CI) 
(studies) 
evidence 
Follow-up 
(GRADE) 
Uncertain due 
Mortality 
12 per 1,000 
RR 0.35 
34 per 1,000 
180 (1 RCT) 
⨁⨁⨁⨀   to low event 
F/U 24 months 
(2 to 78) 
(0.05 to 2.27) 
MODERATE  rate, RR subject 
to error 
Quality of life 
MD 0.83 points 
Direction 
(SGRQ) 
lower 
favours 
- 
- 
248 (2 RCT) 
⨁⨁⨀⨀  placebo; not 
F/U 24 to 30 
(3.49 points lower 
LOW 
statistical y 
months 
to 1.82 points 
higher) 
significant 
Annual 
Higher reported RR 
Direction 
exacerbation 
(1.26, 95% CI 0.92 
favours 
rate 
the 
- 
- 
to 1.74), MD (0.36, 
257 (2 RCT) 
⨁⨁⨁⨀  placebo; not 
F/U 24 to 30 
95% CI -0.44 to 
MODERATE  statistical y 
months 
1.16) in A1-PI group 
significant 
CT-measured 
SMD 0.87 g/L 
Direction 
lung density 
higher 
under 
- 
- 
304 (3 RCT) 
⨁⨁⨁⨁  favours A1-PI; 
Care.
F/U 24 to 30 
(0.31 higher to 
(CTH) 
HIGH 
statistical y 
months 
1.42 higher) 
significant 
Mortality due to 
No reported 
treatment-
deaths due to 
1982 Aged 
related adverse  No treatment-related deaths reported 
180 (1 RCT) 
⨁⨁⨁⨀  treatment-
events 
MODERATE 
released 
related adverse 
F/U 24 months 
events 
Act  and 
Severe 
Direction 
adverse events 
283 per 1,000 
RR 0.83 
341 per 1,000 
been 
257 (2 RCT) 
⨁⨁⨁⨁  favours A1-PI; 
F/U 24 to 30 
(195 to 406) 
(0.57 to 1.19) 
HIGH 
not statistically 
months 
significant 
Health 
Discontinuation 
has 
due to adverse 
Direction 
of 
events 
10 per 1,000 
RR 0.22 
48 per 1,000 
248 (2 RCT) 
⨁⨁⨁⨀   favours A1-PI; 
not statistically 
Information 
F/U 24 to 30 
(2 to 62) 
(0.04 to 1.30) 
MODERATE 
significant 
months 
of 
Hospitalisation 
due to adverse 
497 
events 
Median rate 1.4% (range 0.0% t
document o 14.3%) 
(4 observational  ⨁⨁⨀⨀ 
F/U 3 to 6 
studies) 
LOW 
- 
years 
Department 
Abbreviations: F/U = follow-up, MD = mean dif erence, RR = relative risk, SGRQ = St George’s Respiratory Questionnaire, SMD = 
This Freedom 
standardised mean dif erence. 
GRADE Working Group grades of evidence (Guyatt et al., 2013) 
the 
⨁⨁⨁⨁ High quality: We are very confident that the true ef ect lies close to that of the estimate of effect. 
⨁⨁⨁⨀ Moderate quality: We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the 
by 
effect, but there is a possibility that it is substantially dif erent. 
⨁⨁⨀⨀ Low quality: Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially dif erent from the estimate of 
the effect. 
⨁⨀⨀⨀ Very low quality: We have very lit le confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially dif erent from 
the estimate of effect. 
 
Clinical claim 
The clinical claim is that, relative to best supportive care, A1-PI (with either product) slows 
disease progression in patients with severe A1-PI deficiency and emphysema. On the basis of 
the evidence presented, the contracted assessment stated that A1-PI therapy has uncertain 
effectiveness relative to best supportive care, and that relative to placebo, there appear to be 
no important differences in safety outcomes associated with A1-PI therapy. 
8 
 
Page 8 of 18

---

FOI 5155 - Document 5
 
12.  Economic evaluation 
A cost-utility analysis was undertaken to determine the value of A1-PI in addition to optimal 
pharmacological treatment and supportive care (best supportive care). 
 
Table 3  Summary of the economic evaluation 
Perspective 
This economic evaluation was conducted from the perspective of the Australian health 
system. It includes resource use supported by government and patients, along with health 
outcomes applicable to the treatment of patients with emphysema due to A1-PI deficiency. 
Intervention 
Augmentation therapy in addition to optimal pharmacological treatment and supportive care. 
Comparator 
Best supportive care: optimal pharmacological treatment and supportive care 
Type of economic 
Cost-utility analysis 
evaluation 
Sources of evidence 
RAPID study, RAPID-OLE study, UK Registry data 
the 
Time horizon 
30-year time horizon in the base case 
Sensitivity analyses include a time horizon of 20 years and 40 years 
Outcomes 
Quality-adjusted life years (QALYs) gained and life-years gained 
under 
Methods used to 
Cohort expected value analysis 
(CTH) Care.
generate results 
Health states 
1. 
FEV1≥50% predicted, no lung density decline 
2. 
FEV1≥50% predicted, slow lung density decline 
1982 Aged 
3. 
FEV1≥50% predicted, rapid lung density decline 
4. 
FEV
released 
1<50% predicted, no lung density decline 
5. 
FEV
Act  and 
1<50% predicted, slow lung density decline 
6. 
FEV1<50% predicted, rapid lung density decline 
7. 
Lung transplant 
been 
8. 
Dead 
Cycle length 
1 year 
has 
Health 
Discount rate 
5% used for base and 3.5% and 7% sensitivity analyses 
of 
Software packages used 
Microsoft Excel 2010 
Information 
 
of 
Using a weighted average price for the two A1-PI products, the modelled incremental cost-
effectiveness ratio (ICER) of A1-PI in addition to BSC (relative to BSC alone) was found to 
document 
be s47(1)(b) per QALY over a time horizon of 30 years. Adopting a modelled time horizon 
equivalent to the trial duration (four years) yielded an ICER of s47(1)(b)  per QALY 
Department 
(Table 4). This Freedom 
 
the 
Table 4  Incremental cost-effectiveness ratio (1,000-patient cohort) 
by 
 
Cost (AU$) 
Incremental  Effectiveness  Incremental  ICER (AU$) 
cost (AU$) 
(QALYs) 
effectiveness 
 
 
 
 
 
Trial period 
A1PI augmentation therapy 
s47(1)(b)
2,985.3 
162.7 
s47(1)(b)  
 
Best supportive care 
18,531,803 
2,822.6 
 
 
 
 
 
Lifetime 
A1PI augmentation therapy 
s47(1)(b)
5,826.6 
1,301.1 
s47(1)
 
 
(b)
Best supportive care 
37,389,939 
4,525.4 
Abbreviations: A1PI = Aplha-1 proteinase inhibitor; ICER = incremental cost-effectiveness ratio; QALY = quality-adjusted life year. 
9 
 
Page 9 of 18

---

FOI 5155 - Document 5
 
The assessment noted that the price paid for the augmentation therapy product is the key 
driver of model results (Table 5). 
 
Table 5  Drivers of the economic model 
Description 
Method/Value 
Impact 
The average dosing for augmentation therapy is 
The base cost of augmentation therapy 
s47(1)
Cost of the AT 
taken from the RAPID trial and applied to an average  assumes a price per 1,000 ml 
 This 
(b)
s47(1)(b)
product 
weight of 75.9 kg. The number of vials (rounded to a  varies from
 per 1,000ml vial. The 
whole number) is multiplied by average, high and low  estimated ICER varies considerably between 
AT product prices. 
s47(1)(b)  and s47(1)(b)  per QALY. 
Transition between  There were considerable dif erences in transition 
A higher number of patients move to the 
FEV
between health states for the augmentation therapy  FEV1<50 decline states on the BSC arm in 
1 and CT 
density decline 
and BSC arms in the RAPID trials. The economic 
RAPID. Movement during the trial period drives 
during RAPID drives  model assumes movement to no, slow and rapid 
economic results. Al owing transition between 
clinical benefit 
decline tracks during the trial period is sustained for  no, slow and rapid tracks after 4 years has 
a lifetime. 
limited impact on the estimated I
the  CER. 
In most cases the Gompertz model is the best fit 
The specification of the FEV<50 rapid-decline 
model had the largest impact on the estimated 
Selection of 
model to extrapolate survival and this model is used  ICER. The use of Lognormal, Generalised 
extrapolation model  across all non-transplant states. The model is varied  Gamma and Weibull m
under  odels resulted in the 
for the FEV
as part of sensitivity analyses that included use of 
Care.
1<50 
ICER being 10% more cost effec
(CTH)  tive, while use 
rapid-decline group  the Log-logistic, Lognormal, Weibull, Exponential 
of the Exponential model resulted in a 10% 
survival 
and Generalised Gamma specifications. Large 
numbers of patients transition to this state during the  decrease in cost effectiveness. 
trial period, particularly on the BSC arm. 
1982 Aged 
Disease management costs in many reviewed 
This variation has limited impact as economic 
released 
COPD economic models were an aggregate of 
results are governed by AT product costs. The 
Act 
proportion of sev
and ere COPD patients who are 
Disease 
maintenance and acute care costs during flare ups.  very severe, assumed to be 74% in the base 
management costs  The frequency of flare ups was not explicitly 
cases, also varied. Similarly, this scenario had 
been 
for COPD 
modelled in this assessment. The Thomas et al. 
2014 analysis included acute care proportions for 
limited impact on the estimated ICER. 
each state. They are varied by 20% for each COPD 
Health 
state. 
has 
Abbreviations: BSC = best supportive care, COPD = chronic obstructive pul
of monary disease, CT = computed tomography, FEV1 = forced 
expiratory volume in 1 second, ICER = incremental cost effectiveness ratio. 
Information 
13.  Financial/budgetary impa
of  cts 
The financial impact of the potential listing of A1-PI augmentation therapy is calculated 
document 
using an epidemiological approach over a five-year period, based on an estimate of the 
number of patients eligible for treatment. 
Department 
 
This Freedom 
Table 6  Estimated financial impact to government from augmentation therapy listing 
the 
 
2019 
2020 
2021 
2022 
2023 
by 
Total government costs 
 
 
 
 
 
AT patients 
s47(1)(b)
NBA-supported AT product costs 
MBS-supported infusion service delivery 
277,422 
328,838 
381,828 
436,429 
443,412 
Total net costs to governments 
s47(1)(b)
Abbreviations: AT = augmentation therapy, MBS = Medical Benefit Schedule, NBA = National Blood Authority. 
 
A key uncertainty is the price of augmentation therapy. Variations in price have a large 
impact on both financial and economic attractiveness because of the large contribution of the 
augmentation therapy itself to overall resource in the economic model. The proposed price of 
PROLASTIN-C is s47(1)  per 1,000ml vial and ZEMAIRA s47(1) . An average price of s47(1)  is 
(b)
(b)
(b)
10 
 
Page 10 of 18

---

FOI 5155 - Document 5
 
included, withs47(1)  ands47(1)  used as high and low bounds in sensitivity analyses. Varying 
the prevalence p
(b) roportions
(b)  by 10% has a lesser financial impact. Uptake rate also has an 
impact. A decrease in year 2022 uptake from 90% to 80% results in a s47(1)(b)
 budget 
requirement in that year. MSAC noted that the financial estimates were sensitive to 
assumptions regarding rates of diagnosis of A1-PI deficiency and non-smoking rates. MSAC 
noted advice from the product manufacturers in their pre-MSAC responses that patients 
receiving A1-PI are highly motivated to maintain their non-smoking status. 
14.  Key issues from ESC for MSAC 
ESC key issue  ESC advice to MSAC 
Rarity or under- Alpha1-proteinase inhibitor (A1-PI) deficiency appears to be 
diagnosis of 
underdiagnosed in the USA, which means it could also be the case in 
condition in 
Australia. The population may therefore be much larger than the 
Australia 
estimateds47(1  patients. 
the 
)(b)
Safety 
Overall, it appears that the intervention is relatively safe compared to 
placebo, in addition to best supported care.  under 
Effectiveness 
The only statistically significant difference observed was for CT-
(CTH) Care.
measured lung density, which favoured A1-PI therapy compared to 
placebo; however, the clinical significance of this difference is 
uncertain, as MCIDs for changes in CT-measured lung density have not 
1982 Aged 
been established in the peer-reviewed literature. No significant 
released 
differences between A1-PI and placebo were identified in relation to 
Act 
mortality, exacerbation of COPD, hospitalisation due
and   to COPD 
exacerbation, quality of life (SGRQ), respiratory function (FEV1), 
exercise capacity (incremental s
been  huttle walk test) or carbon monoxide 
diffusion capacity (DLCO). 
has 
Health 
Costs 
Not all relevant costs were captured (e.g. additional A1-PI serum tests, 
of 
additional IgA tests, IV device, additional consultations). 
Information 
Population 
Trials included patients with a wide range of lung function. 
of 
Rule of Rescue  It is claimed that A1-PI deficiency meets three of the four criteria 
warranting the Rule of Rescue. It is unclear whether CT-measured lung 
document 
density is a sufficiently informative surrogate for judging the Rule of 
Rescue criterion of ‘worthwhile clinical improvement’. 
This 
Department 
Potential bias 
The small pool
Freedom   of researchers and the low frequency of investigator-
initiated tr
the  ials mean there is potential for selection and/or reporting bias. 
 
by 
ESC discussion 
 
The request is for lifelong intravenous blood augmentation therapy via weekly infusions of 
purified human A1-PI (60 mg/kg per week) for the treatment of A1-PI deficiency, also 
known as alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD). ESC noted that ongoing trials are 
investigating optimal dosing regimens (including higher doses). ESC noted the 
manufacturers’ claim that successful listing of the blood product in the target population and 
setting will lead to slower disease progression compared to best supportive care.  
 
11 
 
Page 11 of 18

---

FOI 5155 - Document 5
 
ESC noted that A1-PI deficiency is an inherited genetic condition that results in decreased 
circulating, and/or abnormally functioning, A1-PI protein. Severe A1-PI deficiency (defined 
as serum levels of A1-PI ≤11 μM) most commonly manifests as emphysema or liver disease. 
 
Prevalence data in Australia are limited. The prevalence of the PiZZ (protease inhibitor, 
homozygote Z) allele in Australia, which is identified in the most severely affected patients 
(with greatly increased risk of emphysema), is estimated at 1 in 5,584. The prevalence of 
PiSZ, which is identified in individuals who produce less A1-PI than normal (and have an 
increased risk of emphysema), is estimated at 1 in 841. ESC noted that it is the PiZZ allelle 
that contributes to the greatest burden of lung disease in the A1-PI deficient population, but 
not all people with PiZZ A1-PI deficiency go on to develop severe emphysema. 
 
ESC noted that the intended population comprises ex-smokers or patients who have never 
smoked, who have emphysema and severe A1-PI deficiency (serum A1-PI ≤11 μM). ESC 
noted that the contracted assessment estimated that the number of people meeting the criteria 
the 
for treatment with A1-PI in Australia in 2018 was likely to be s47(1) Considering treatment is 
lifelong and not curative, the number of patients being treated is ex
(b)
pected to have a moderate 
cumulative increase over time. However, ESC noted that A1-PI appears to be under-
diagnosed in the USA, which means it could also be the case in Australia. 
under ESC noted that 
(CTH) Care.
there are estimated 80,000–100,000 patients with severe A1-PI deficiency in the USA (Stoller 
et al.; UpToDate). 
 
Aged 
A1-PI augmentation therapy is an intervention that can be added to BS
1982 C for patients with 
emphysema. ESC noted clinical advice received during the asses
released  sment that emphasised the 
necessity for patients to maintain a non-smoking status for thi
Act s augment
and  ation therapy to be 
effective. 
 
been 
ESC noted that 17 single-arm studies were included for the evaluation of safety outcomes. 
Overall, it appears that the intervention is safe, with most obser
Health ved events judged as being 
has 
related to the underlying disease. ESC noted that patients with an IgA deficiency are at risk of 
of 
an anaphylactic reaction. 
Information 
 
ESC noted that no studies comparing 
of  A1-PI augmentation therapy to optimal 
pharmacological treatment and supportive care were identified. ESC noted that, because of 
the rarity of A1-PI deficiency, clin
document ical trials are often underpowered to detect statistical 
differences in outcomes (such as quality of life and mortality). The key studies of A1-PI 
therapy have used CT-measured lung density (P
Department D15; 15th percentile lung density) as a 
This 
primary outcome. It is claimed th
Freedom  at CT-measured lung density correlates to markers of lung 
health and mortality, and this
the   correlation has been used to infer clinical efficacy. PD15 has 
been validated as a consistent measure of lung density, specifically in A1-PI deficient 
patients, in order to ove
by  rcome the challenges of adequately powering a study to detect 
significant differences in functional outcomes (such as FEV1) (Parr et al. 2006; Schluchter 
et al. 2000). However, ESC noted that minimum clinically important differences (MCID) in 
CT-measured lung density for predicting changes in disease progression have not yet been 
defined in the peer-reviewed literature. 
 
ESC noted that three randomised controlled trials (RCTs) were identified (RAPID, 
EXACTLE and DIRKSEN99) that evaluated the effectiveness of A1-PI therapy compared to 
placebo in 313 patients. The studies included ex-smokers or patients who have never smoked, 
with severe A1-PI deficiency (serum A1-PI ≤11 µM) and a range of emphysema severity 
(FEV1 [forced expiratory volume in 1 second] 25% to 80%). ESC noted that different 
12 
 
Page 12 of 18

---

FOI 5155 - Document 5
 
primary outcome measures were defined by the investigators: the RAPID and EXACTLE 
trials used CT-measured lung density, while the DIRKSEN99 trial used FEV1. 
 
ESC noted that, at 24–30 months, no significant differences between A1-PI augmentation 
therapy and placebo were identified across these RCTs in relation to mortality, exacerbation 
of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), hospitalisation due to COPD 
exacerbation, quality of life (St George’s Respiratory Questionnaire; SGRQ), respiratory 
function (FEV1), exercise capacity (incremental shuttle walk test) or carbon monoxide 
diffusion capacity (DLCO). No relevant data were identified for dyspnoea as a measure of 
respiratory function, or the BODE index (BMI, obstruction, dyspnoea, exercise capacity). 
 
The only statistically significant difference observed was for CT-measured lung density, 
which favoured A1-PI therapy. However, ESC noted that the clinical significance of this 
difference is uncertain, as MCIDs for changes in CT-measured lung density have not been 
established in the peer-reviewed literature. However, ESC noted a recent American Thoracic 
the 
Society conference abstract that has proposed an MCID threshold of –2.89 g/L  
(95% CI: -2.59, -3.25; Crossley et al 2018). In this context, one of the product manufacturers 
stated that “based on the annual preservation of lung tissue (0.74 g/L/year) demonstrated in 
the RAPID trial in favour of A1-PI therapy, the proposed MCID would be ach
under  ieved within 
(CTH) Care.
3.9 years as compared to an untreated patient.” 
 
ESC noted that the EXACTLE trial reported four methods for measuring CT-measured lung 
Aged 
density. The assessment report used the 24-month data from the physiol
1982  ogical adjustment 
method for comparability with the DIRKSEN99 and RAPID tria
released ls. ESC noted that a 
Cochrane review (Gotzsche and Johansen 2016), that included a
Act  n aver
and age of the four 
methods, yielded almost identical results as the assessment meta-analysis, indicating 
concordance of the different methods.  been 
 
ESC noted that the comparative effectiveness measured by FEV
Health  1 (showing no statistically 
has 
significant difference between A1-PI therapy and placebo) was also similar across the 
of 
assessment meta-analysis and the Cochrane review. 
Information 
 
ESC noted that 12 studies reported on t
of  he correlation between CT-measured lung density, and 
lung function measures (FEV1, KCO gas transfer) and patient-relevant outcomes (mortality 
and quality of life). However, ESC
document   noted confounding variables, such as differences in 
assessing lung density and lung zones, and that the reported correlations were largely cross-
sectional rather than comparing changes in CT-m
Department  easured lung density with changes in lung 
This 
function measures over time. ESC
Freedom   noted a meta-analysis (Crossley et al.) reported a 
correlation between CT-mea
the sured lung density and FEV1 and KCO gas transfer, although 
there was a high degree of heterogeneity across included studies. 
 
by 
ESC noted the conclusions of the Assessment Report that, overall, CT-measured lung density 
correlates with lung function measures (FEV1 and KCO) and mortality, but findings were 
inconsistent regarding correlations between CT-measured lung density and quality of life. 
 
ESC noted the claim that A1-PI therapy meets three of the four criteria warranting Rule of 
Rescue. However, it is unclear whether CT-measured lung density is a sufficiently 
informative surrogate for the Rule of Rescue criterion of ‘worthwhile clinical improvement’. 
 
ESC noted there is the potential for selection and/or reporting bias in this area of research, 
given the small pool of researchers and the low frequency of investigator-initiated trials. 
 
13 
 
Page 13 of 18

---

FOI 5155 - Document 5
 
ESC also noted an earlier meta-analysis (COPD 2009; 6(3):177-84) showed A1-PI 
augmentation therapy was associated with a 26% reduction in rate of FEV1 decline (absolute 
difference 17.9 mL/year; 95% CI 9.6 to 26.1 mL/year) in a subset of patients with baseline 
FEV1 of 30–65%. Similar trends were seen in patients with baseline FEV1 of <30% or >65%, 
but they were not statistically significant. This 26% treatment effect was used to drive 
differences across the A1-PI therapy and BSC arms of the modelled economic evaluation. 
 
ESC provided the following responses to key clinical policy issues: 
•  Regarding whether there is clinical evidence to support a recommendation for public 
funding of A1-PI products – ESC noted that this requires accepting that CT-measured 
lung density has been demonstrated to be a surrogate for outcomes known to be clinically 
meaningful. 
•  Regarding potential management criteria – ESC queried whether FEV1 should be added 
to the proposed initial eligibility criteria as a more objective measure of emphysema 
the 
severity. ESC noted that FEV1 25% to 80% reflected the eligibility criteria across the 
three identified RCTs, and queried whether this could form the basis for stipulating a 
suitable threshold. 
under 
•  Regarding whether there is any material distinction between alpha-1 products current
Care. ly 
(CTH) 
registered in Australia (Prolastin-C and Zemaira), affecting clinical utility or price level – 
ESC noted evidence in the contracted assessment that demonstrated the two agents are 
bioequivalent, with 60 mg/kg once weekly regimens yielding equivalent changes in 
1982 Aged 
trough serum antigenic A1-PI levels. Neither product was found to be cost-effective at the 
released 
prices currently proposed by the respective manufacturers. 
Act  and 
ESC noted that the results of the modelled economic evaluation were presented in two steps. 
The first step outlined cost-effectiveness results for
been   the trial period of four years. This length 
of follow-up reflects the maximum follow-up of the RAPID trial (Chapman et al. 2015) and 
the open-label extension study (RAPID-O
has  LE) (McElvaney et a
Health l. 2017). An average 
hypothetical cohort of 1,000 patients progresses betw
of  een FEV1% and CT-measured lung 
density decline states based on results of the trial within a cohort-based semi-Markov model. 
Information 
Numerical differences in mortality across the A1-PI therapy and BSC arms were taken from 
of 
the RAPID-OLE and RAPID studies for the first two and four years, respectively 
(McElvaney et al. 2017); (Chapman et al. 2015). 
 
document 
The efficacy benefit associated with treatment that leads to improvements in patient 
morbidity were captured in the model using RAP
Department  ID trial data, with the primary analysis 
This 
being expressed as the increment
Freedom al cost per additional QALY gained. Resource use was 
attached to each state using pr
the  oposed A1-PI maintenance therapy product costs and MBS 
item costs. Australian Refined Diagnosis Related Groups (AR-DRG) costs were applied to 
by 
the frequency of GP and hospital presentations for UK COPD patients of differing severity 
(Thomas et al. 2014) to estimate disease management costs of A1-PI deficiency. 
 
The second step involved extrapolating RAPID transition data over an additional 26 years 
(lifetime). It was assumed that transitions between health states with varying rates of CT-
measured lung density decline occurred during the follow-up of the RAPID and RAPID-OLE 
studies and that patients stayed on no, slow or rapid decline tracks for the remaining 26 years. 
The patient-level data on which the post hoc linear regression analyses were based were 
provided to the Assessment Group by the manufacturer that sponsored the RAPID and 
RAPID OLE studies. 
 
14 
 
Page 14 of 18

---

FOI 5155 - Document 5
 
Mortality data for the remainder of the model’s lifelong time-horizon were based on 
observations from 10 years of followed-up patients in the UK AATD registry. A number of 
parametric models were fitted to the UK registry data by the Assessment Group to extrapolate 
observational data for the lifetime projections. 
 
ESC noted that a range of sensitivity analyses were undertaken to test the robustness of the 
results of the modelled economic evaluation. This included changes in baseline distributions 
of individuals with emphysema or COPD stratified according to extent of airflow obstruction, 
and being mild, moderate, or severe. 
 
ESC noted that most models for COPD health states are stratified by FEV1. However, given 
that CT-measured lung density was the primary outcome in the RAPID trial, the model also 
incorporated FEV1 to define the health states in the model as well as three levels pf predicted 
decline in CT-measured lung density (none, slow or rapid decline) as a driver for mortality. 
Patients could move from FEV1>50% to FEV1<50% health states, but not the other way 
the 
around. 
 
ESC noted clinical advice provided to the Assessment Group that, for the extrapolation after 
4 years, the rate of CT-measured lung density decline in A1-PI patients sta
under bilises. 
(CTH) Care.
Accordingly, the model assumed that, after the first 4 years of the modelling timeframe, 
patients would remain in the no, slow or rapid decline pathways for the remainder of the 
modelled timeframe. 
Aged 
 
1982 
In the pre-modelling studies undertaken by the Assessment Group t
released  o extrapolate overall 
survival from UK registry with follow-up to 10 years, the Gom
Act  pertz func
and  tion was found to 
have the best fit (lowest AIC statistic) across most subpopulations and, for consistency, was 
used in the base case for all subpopulations. ESC 
been noted that, whilst this choice was 
reasonable, other extrapolation functions of this overall survival curve were more favourable 
for the intervention. 
has 
Health 
 
of 
ESC noted that the model was driven by the larger number of patients who are retained in the 
Information 
FEV1<50% slow decline state, as a result of augmentation therapy. Most incremental life 
years saved (LYS) and quality-adjuste
of  d life years (QALYs) accrue to the FEV1<50% slow 
decline state from the FEV1<50% rapid decline state. 
 
document 
ESC noted the economic model yielded base case results well above the threshold usually 
considered by MSAC to be acceptably cost-effec
Department  tive: with an ICER of s47(1)(b)  per QALY 
This 
for the trial period of 4 years, and 
Freedom  an ICER of s47(1)(b)  per QALY for the lifetime (30 year) 
model. 
the 
 
ESC noted that the incr
by  emental clinical benefit in the model accrues between 5 and 15 years 
(i.e. is driven by extrapolation of effects beyond the 4-year trial period). Sensitivity analyses 
showed that the cost of A1-PI product is the key driver of the economic model (accounting 
for s47(1) of the cost). It is therefore uncertain what price would be acceptably cost-effective. 
  (b)
ESC noted that, even at the lowest proposed price of s47(1)  per 1,000 mL of A1-PI therapy, 
the lifetime modelled ICER is 
(b)
s47(1)(b)
 per QALY. Unit prices that would generate ICERs 
within the range usually considered to be acceptable by MSAC are unlikely to be acceptable 
to the manufacturers. Consequently, ESC suggested the assessment group be asked to explore 
different ‘continuation rule’ scenarios, using the existing model structure, that are evidence-
based and clinically feasible. 
 
15 
 
Page 15 of 18

---

FOI 5155 - Document 5
 
For example, what would the ICER impact be if A1-PI therapy was ceased after 4 years (the 
trial period), in patients who exhibit a rapid CT-measured lung density decline rate (for 
example >2.0 g/L) while on treatment? ESC noted this would require inclusion of CT-
measured lung density scans (at a frequency that would need to be justified) to monitor 
response, and therefore need to be added to treatment costs in the model, while being 
removed from disease management costs (to avoid double-counting). 
 
When looking at the financial/budgetary impacts, ESC noted that there is no direct estimate 
available for the number of Australian patients with COPD with A1-PI deficiency. Estimates 
were derived from the prevalence of COPD patients in Australia, the estimated prevalence of 
ZZ phenotypes in the USA (adjusted to reflect Australian ethnicities), and the rate of A1-PI 
diagnosis using US data. ESC noted that if A1-PI augmentation therapy is funded on the 
NPL, current testing rates are likely to increase due to the availability of a treatment option. 
 
ESC noted that the base case estimate of total costs to government wass47(1)(b)  million 
the 
(2019–2023). ESC noted that these estimates are highly sensitive to the price of the products 
and were based on the weighted average of the price proposed by each of the two 
manufacturers. 
 
under 
(CTH) Care.
ESC noted that the financial estimates were also sensitive to assumptions around diagnosis 
rates and assumptions regarding the proportion of non-smokers in otherwise potentially 
eligible patients, and that higher rates for both of these assumptions are plausible and could 
Aged 
reasonably be expected to yield financial estimates 2–3 times higher tha
1982  n those presented as 
the base case. 
released 
 
Act  and 
ESC noted that the financial estimates are highly sensitive to: 
been 
•  the price of A1-PI therapy; 
•  assumptions around the proportion of patients with COPD who are diagnosed as A1-
Health 
PI-deficient; and 
has 
•  the proportion of potentially eligible patients
of  who are assumed to be non-smokers. 
Information 
ESC suggested the assessment group also undertake additional sensitivity analyses of the 
of 
financial estimates around the price of A1-PI therapy, that correspond directly to the 
‘continuation rule’ scenarios explored in the economic model, noting that, for the scenario 
suggested above, this might requir
document e extending the timeframe of the financial analysis to 
10 years so that the impact of therapy cessation after 4 years can be captured. If a 
‘continuation rule’ is proposed, any additional M
Department  BS costs associated with implementing the 
This Freedom 
rule (e.g. for CT-measured lung density scans, smoking status tests) would need to be 
captured in the revised financi
the  al estimates. 
 
by 
ESC noted that an issue was raised at PASC about whether Indigenous Australians might be 
discriminated against if treatment was stopped when a patient continues smoking. However, 
ESC noted that PASC had received clinical expert advice that this is a disease mainly 
affecting non-Indigenous Australians. It was noted that objective criteria would be needed for 
all patients receiving therapy, and that there is a significant opportunity cost for continuing 
A1-PI therapy in patients who smoke (as the treatment is rendered entirely ineffective by 
smoking). 
 
ESC noted the following key economic and financial policy issues for MSAC: 
•  The prices proposed by manufacturers do not yield ICERs within the range that is 
typically considered to be acceptably cost-effective. 
16 
 
Page 16 of 18

---

FOI 5155 - Document 5
 
•  There is uncertainty surrounding both the primary outcome measure (CT-measured lung 
density), and also its correlation with survival, which suggests post-listing data collection 
would be warranted – the Australian Patient Registry proposed by one of the companies, 
could facilitate this. 
•  The treatment is high cost (s47(1)(b) per patient per year) for their lifetime, and known to 
be ineffective in smokers. Strict requirements would be needed to ensure use is limited to 
non-smokers.  
•  The potential role for other continuation rules for A1-PI therapy could be explored, e.g. in 
patients who are not or no longer responding to treatment (after an agreed duration of 
treatment, and according to pre-specified, objective criteria) – again, the proposed 
Australian Patient Registry could assist with this. 
•  The potential role for a Risk Sharing Agreement between the NBA and the manufacturers 
could be explored to manage the real potential of under-estimation of diagnosis and 
treatment rates in the potentially eligible population. 
the 
•  Public funding of A1-PI therapy may result in changes in management; for example, 
increased use of prior tests (i.e. capturing test-negative individuals as well as diagnosed 
individuals), use of tests to monitor compliance with smoking cessatio
under n, and use of tests 
to monitor response to A1-PI therapy. If MBS-funded, these impacts are not c
(CTH)  urrentl
Care.y 
captured in the financial estimates. 
15.  Other significant factors 
Aged 
released 1982 
Nil 
Act  and 
16.  Applicant’s comments on MSAC’s Public Summary Document 
been 
CSL Behring is disappointed MSAC did not support A1-PI replacement therapy for the 
treatment of A1-PI deficiency with COPD
has  . A1-PI deficiency w
Health ith COPD is a life-threatening 
and very rare condition with no currently funded dis
of ease-modifying treatment alternatives. 
CSL Behring agrees with MSAC that there is a high unm
Information  et medical need for patients with 
A1-PI deficiency and strong consumer support for funded access, and is pleased that MSAC 
of 
acknowledged the clear physiological effect of A1-PI therapy on lung density. CSL Behring 
maintains that the evidence supporting the benefit of A1-PI therapy is strong in the context of 
this rare and slowly progressive di
document sease, noting that it is not feasible to collect survival 
outcome data in a clinical trial setting likely to be sufficient to satisfy MSAC’s requirements 
in a timely manner. CSL Behring believes there i
Department  s a strong basis for applying a broader 
This 
decision-making framework in thi
Freedom  s context, beyond the conventional evaluation approach 
used in MSAC’s consideration. C
the  SL Behring remains committed to working with the 
National Blood Authority and the Jurisdictional Blood Committee to continue to progress the 
by 
application for timely funded treatment for Australian patients suffering from this devastating 
disease. 
Grifols is disappointed with the decision by the Medical Services Advisory Committee 
(MSAC) not to support purified human alpha1-proteinase inhibitor (A1-PI) for the treatment 
of patients with A1-PI deficiency, but is committed to work with the National Blood 
Authority (NBA) and other relevant stakeholders, including clinicians and patient 
organisations, to ensure that this effective medicine, with a positive impact on survival, will 
be made available to those in need and who have the greatest capacity to benefit using 
appropriate mechanisms (e.g. Grifols latest generation genetic tools, initiation and 
continuation criteria). Grifols welcomes the acknowledgement by the Evaluation Sub-
committee (ESC) that A1-P1 deficiency is a rare disease and that clinical trials for rare 
17 
 
Page 17 of 18

---

FOI 5155 - Document 5
 
diseases are often underpowered to detect clinically significant outcomes.  Furthermore, the 
company is keen to work through the cost-effectiveness, albeit acknowledging the current 
conventional framework is not well suited to treatments for rare diseases like A1-PI. Indeed, 
other factors such as the current lack of clinically effective treatments, clinical need, 
seriousness of the disease, the rule of rescue, as well as access and affordability from the 
patient perspective and the comparatively small financial implications to the government, 
should also be considered when assessing the social value of medicines to treat A1-PI. 
17.  Further information on MSAC 
MSAC Terms of Reference and other information are available on the MSAC Website: 
visit the MSAC website 
the 
under 
(CTH) Care.
Aged 
released 1982 
Act  and 
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
18 
 
Page 18 of 18

---

FOI 5155 - Document 6
Purified human 
alpha1-proteinase 
inhibitor for the 
treatment of alpha1-
proteinase inhibit
the  or 
deficiency, leading 
to chronic 
under 
(CTH) Care.
obstructive 
pulmonary disease
1982 Aged 
 
released 
Act  and 
been 
has 
Health 
No
of  vember 2018  
Information 
of 
document 
MSAC application no. 1530 
This Freedom 
Department 
the 
Assessment report 
by 
Annex to Section D 
Page 1 of 11

---

FOI 5155 - Document 6
 
CONTENTS 
CONTENTS 
 ............................................................................................................................... I 
LIST OF TABLES AND FIGURES ............................................................................................................... II 
Tables ....................................................................................................................................... ii 
Figures ..................................................................................................................................... ii 
LIST OF TERMS   ............................................................................................................................. III 
SECTION D ANNEX   ADDITIONAL SENSITIVITY ANALYSIS ......................................................................... 1 
Background ..............................................................................................................................
the 
 1 
Sensitivity analysis A – stopping rule ....................................................................................... 1 
Sensitivity analysis B – rate of FEV1>50 to FEV1<50 progression ............................................ 5 
under 
(CTH) Care.
REFERENCES   .............................................................................................................................. 7 
 
1982 Aged 
 
 
released 
Act  and 
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
i 
Page 2 of 11

---

FOI 5155 - Document 6
 
LIST OF TABLES AND FIGURES 
TABLES 
Table 1 
Base transition matrix, augmentation therapy Years 1-4 .................................................. 2 
Table 2 
Augmentation therapy patient numbers, Years 1-4 (hypothetical cohort of 1000) .......... 2 
Table 3 
Transition matrix with no and slow decline to rapid progression set to zero, 
augmentation therapy Years 1-4 ........................................................................................ 3 
Table 4 
Augmentation therapy patients, under no progression scenario, Years 1-4, 
the 
(hypothetical cohort of 1000) ............................................................................................ 3 
Table 5 
ICER over a life time for stopping and base case  (hypothetical cohort of 1000) .............. 4 
under 
Table 6 
Augmentation therapy and best supportive care transition matrices (Years
(CTH)  0-4) ............
Care.  5 
Table 7 
Differences between AT and BSC annual probabilities of transition (Years 0-4) ............... 6 
Aged 
 
released 1982 
F
Act 
IGURES 
and 
been 
Figure 1 
Costs over lifetime for AT arm (1000 cohort) using base and stoppage rule..................... 4 
Health 
 
 
has 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
ii 
Page 3 of 11

---

FOI 5155 - Document 6
 
LIST OF TERMS 
A1PI    
 
Alpha-1 proteinase inhibitor 
AT   
 
Augmentation therapy 
BSC   
 
Best supportive care 
CT   
 
Computed tomography 
ESC   
 
Evaluation Sub-Committee 
the 
FEV1   
 
Forced expiratory volume in 1 second 
ICER   
 
Incremental cost-effectiveness ratio 
under 
(CTH) Care.
QALY   
 
Quality-adjusted life year 
1982 Aged 
 
released 
Act 
 
 
and 
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
iii 
Page 4 of 11

---

FOI 5155 - Document 6
 
SECTION D ANNEX  ADDITIONAL SENSITIVITY ANALYSIS 
BACKGROUND 
Following review of the Contracted Assessment report for MSAC Application 1530, the Evaluation 
Sub  Committee  (ESC)  suggested different ‘continuation rule’  scenarios  be explored, using the 
existing model structure, that are evidence-based and clinically feasible. Two patient scenarios were 
suggested for investigation: 
1.  Patients who demonstrate limited treatment response to  augmentation therapy (AT), 
measured with computed tomography (CT) lung density scans. 
the 
2.  Patients that recommence smoking after starting treatment with AT. 
under 
This document reports the results of additional economic sensitivity analysis for the first sto
Care.ppage 
(CTH) 
rule only (limited treatment response). The second scenario has not be investigated based on clinical 
feedback suggesting patients treated with AT in Australian practice do not recommence smoking (J 
1982 Aged 
Burdon & P Wark 2018, personal communication, 10 November). 
released 
Act  and 
The financial impact of the continuation rules was not investigated because there is no impact to the 
MBS.  There are no  existing MBS items for urinalysis or CT lung density scanning, and clinical 
been 
feedback suggests that  software needed for CT lung density scanning is not routinely available in 
Health 
Australian clinical practice (J Burdon & P Wark
has   2018, personal communication, 1 November). 
of 
Questions were also asked about the use of a non-significan
Information  t 26% reduction in FEV1 decline for the 
AT arm which was not supported by ra
of ndomised trials outlined in Section B of the assessment. The 
rationale for the inclusion of 26% based on the meta-analysis of Chapman et al (2009) is provided, 
along with an additional sensitivity an
document  alysis if both arms are assumed to have the same FEV1 decline, 
or reversed. 
This Freedom 
Department 
SENSITIVITY ANALYSIS A – STOPPING RULE 
the 
by 
Transition probabilities for the economic model are derived from RAPID individual patient data, 
outlined by s47G
 Patients move between FEV1<50 and FEV1>50 CT-scan lung density 
decline states according to what was observed in the four years of RAPID and RAPID OLE for AT 
(Chapman et al. 2015, McElvaney et al. 2017). The annual probabilities are provided in  Table  1, 
which are taken from s47G
 
Lung density decline is a progressive disease, therefore it could be expected that decline would 
continue under AT, albeit at a slower pace compared to best supportive care (BSC). The stoppage 
rule would most likely be applied to patients who move from no decline or slow decline to rapid 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
1 
Page 5 of 11

---

FOI 5155 - Document 6
 
decline tracks for both FEV1 greater or less than 50 (i.e. not no decline to slow decline given the 
disease is progressive) even though they are availing AT. The transition from no or slow decline to 
rapid decline represents a clinically significant progression of symptoms, suggesting that AT  is 
ineffective. The annual probabilities for these transitions are outlined in Table 1 and are highlighted 
in yel ow. None are higher than s47(1)
s47(1)
(b)
and most between (b)
. 
Table 1 
Base transition matrix, augmentation therapy Years 1-4 
FEV1>50 
FEV1>50 
FEV1>50 
FEV1<50  FEV1<50  FEV1<50 
   
no 
slow 
rapid 
no 
slow 
rapid 
decline 
decline 
decline 
decline 
decline 
decline 
FEV
s47(1)(b)
1>50 no decline 
FEV1>50 slow decline 
FEV
the 
1>50 rapid decline 
FEV1<50 no decline 
FEV1<50 slow decline 
FEV
under 
1<50 rapid decline 
(CTH) Care.
Source: s47G
 
Abbreviations: FEV1 = forced expiratory volume in one second 
1982 Aged 
The numbers of patients in a 1000 hypothetical starting cohort from 0 to 4 years on the AT arm are 
released 
presented in Table  2. It is evident that most are on the FEV1>50 slow decline  and  FEV1<50, slow 
Act  and 
decline tracks as the annual probabilities from the key trial reported by CSL direct most patients this 
way.  Of the 1000, arounds47(1
s47(1
been 
)(b)
are in rapid CT decline FEV1>50 and)(b) n rapid CT lung decline FEV1<50 
tracks by Year 4. The progressing patients who would cease using AT based on a stopping rule are 
has 
Health 
among these two patient groups. 
Information 
of 
Table 2 
Augmentation therapy patient numbers, Years 1-4 (hypothetical cohort of 1000) 
of 
FEV1>50 
FEV1>50 
FEV1>50 
FEV1<50, 
FEV1<50, 
Years 
no 
slow 
rapid 
FEV1<50, 
slow 
rapid 
Lung t- Cumulative 
decline 
decline 
decline 
no decline  decline 
decline 
plant 
Death 
document 
s47(1)(b)
This Freedom 
Department 
the 
by 
Abbreviations: FEV1 = forced expiratory volume in one second 
Annual probabilities for no and slow decline transition to rapid decline tracks are set to zero to 
gauge how many of the rapid decline patients progressed from no decline and slow decline tracks. 
The adjusted annual probabilities are presented in Table 3. 
 
 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
2 
Page 6 of 11

---

FOI 5155 - Document 6
 
Table 3 
Transition matrix with no and slow decline to rapid progression set to zero, augmentation therapy 
Years 1-4 
FEV1>50 
FEV1>50 
FEV1>50 
FEV1<50  FEV1<50  FEV1<50 
   
no 
slow 
rapid 
no 
slow 
rapid 
decline 
decline 
decline 
decline 
decline 
decline 
FEV
s47(1)(b)
1>50 no decline 
FEV1>50 slow decline 
FEV1>50 rapid decline 
FEV1<50 no decline 
FEV1<50 slow decline 
FEV1<50 rapid decline 
Abbreviations: FEV1 = forced expiratory volume in one second 
These probabilities are applied to the starting AT cohort of 1000 and patient number
the  s for the 1000 
cohort outlined in Table 4 for Years 0-4. It is evident that there are s47(1)
(b)
 patients in FEV1>50, rapid 
decline, ands47(1)
(b)
in FEV1<50, rapid CT-measured lung decline, tracks by year 4. This represents a 
under 
different patient number of around s47(1)
(CTH) Care.
(b)
between the base and no progression transition matrices for 
rapid decline tracks in Year 4. Based on this calculation, around s47(1)
(b)
patients progress from no and 
slow decline lung decline to rapid decline despite being on AT  by Year 4. Given the annual 
1982 Aged 
probabilities of transitioning from no and slow to rapid decline when using AT  are relatively low 
released 
(from CSL individual patient data), this number could be expected. 
Act  and 
Table 4 
Augmentation therapy patients, under no progression scenario, Years 1-4, (hypothetical cohort of 
been 
1000) 
FEV1>50  FEV1>50  FEV1>50  FEV1<50,  FEV1<50,  FEV1<50,  Lung 
has 
Health 
Years 
no 
slow 
rapid 
no 
slow 
rapid 
transplant  Cumulative 
decline 
decline 
decline 
decline 
of  decline  decline  -following  Death 
0 
s47(1)(b)
Information 
1 
of 
2 
3 
document 
4 
Department 
s47(1)(b)
This Freedom 
the 
Abbreviations: FEV1 = forced expiratory volume in one second 
by 
The model assumes patients on FEV1>50 no decline, FEV1>50 slow decline, FEV1>50 rapid decline, 
FEV1<50 no decline, FEV1<50  slow decline  and  FEV1<50, rapid decline  patients fol ow the same 
survival curves regardless of whether they are availing AT or BSC treatment. AT treatment results in 
patients moving to different tracks (mainly slow decline) with the adoption of treatment. Stopping 
the s47(1)
(b)
AT patients on the rapid track from using AT results in cost savings from avoided AT product 
usage and delivery, however, there is no change in the estimate number of QALYs from Year 4 
onwards.  Patients are assumed to survive the same number of years and have same quality of life 
once they are on the rapid track regardless of treatment. 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
3 
Page 7 of 11

---

FOI 5155 - Document 6
 
The cost saving from avoided AT  is significant and presented in Figure  1. Given a year of AT 
treatment per patient is more than s47(1)(b)
, stopping s47(1)
(b)
patients who progressed, results in 
savings of more than s47(1)(b)
 per year for the hypothetical cohort. Additional chest CT scans (e.g. 
MBS Items 56301, 56307) are around $300-400 depending on use of contrast, noting that specialised 
software is needed to measure lung density that is currently not available in routine clinical practice 
in Australia (J Burdon & P Wark 2018, personal communication, 1 November). At $300 per scan, the 
additional cost for all s47(1)
(b)
patients in Year 4 (those who haven’t died or had lung transplant surgery) 
and all 1000 starting patients is less than $1 million. 
s47(1)(b)
the 
under 
(CTH) Care.
Aged 
released 1982 
Act  and 
been 
has 
Health 
Information 
of 
The ICERs for the stopping rule and bas
of e case scenarios are presented in Table 5. It is estimated that 
stopping rule ICER is s47(1)(b)  compared to s47(1)(b)  for the base case, or around 91%. This more 
cost-effective ratio broadly reflects th
document  e decrease in the number (arounds47(1)
(b)
, or the starting cohort 
of 1000) of patients who were deemed to progress from no and slow decline too rapid and stopped 
Department 
AT. 
This Freedom 
the 
Table 5 
ICER over a life time for stopping and base case  (hypothetical cohort of 1000) 
by 
Incremental 
   
Discounted 
discounted  Effectiveness  Incremental 
Cost 
cost 
(QALYs) 
effectiveness  ICER 
Stopping rule 
 
 
 
 
 
Augmentation therapy 
s47(1)(b)
5,826.6 
1,301.1 
s47(1)
 
(b)
Best Supportive Care 
37,389,939 
 
4,525.4 
 
 
Base case 
 
 
 
 
 
Augmentation therapy 
s47(1)(b)
5,826.6 
1,301.1 
s47(1)
 
(b)
Best Supportive Care 
37,389,939 
 
4,525.4 
 
 
Abbreviations: ICER = incremental cost-effectiveness ratio, QALY = quality-adjusted life year 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
4 
Page 8 of 11

---

FOI 5155 - Document 6
 
SENSITIVITY ANALYSIS B – RATE OF FEV1>50 TO FEV1<50 PROGRESSION 
The AT arm has a slower rate of FEV1>50 to FEV1<50 progression in the economic model, based on a 
s47(1)
(b)
reduction in FEV1 decline derived from the meta-analysis of Chapman et al. (2009) described by 
s47G
 This assumption is evident in Table 6, with BSC FEV1>50 states having annual 
probabilities of transition to FEV
s47(1)
s47(1)
s47(1)
1<50 of (b)
(highlighted in yel ow), compared to (b) for AT (b)
 
less). 
Table 6 
Augmentation therapy and best supportive care transition matrices (Years 0-4) 
FEV1>50 
FEV1>50 
FEV1>50 
FEV1<50  FEV1<50  FEV1<50 
   
no 
slow 
rapid 
no 
slow 
rapid 
decline 
decline 
decline 
decline 
decline 
decline 
the 
BSC 
   
   
   
   
   
   
FEV
s47(1)(b)
1>50 no decline 
FEV1>50 slow decline 
under 
FEV1>50 rapid decline 
(CTH) Care.
FEV1<50 no decline 
FEV1<50 slow decline 
FEV
1982 Aged 
1<50 rapid decline 
AT 
released 
FEV
Act  and 
1>50 no decline 
FEV1>50 slow decline 
been 
FEV1>50 rapid decline 
FEV1<50 no decline 
has 
Health 
FEV1<50 slow decline 
of 
FEV1<50 rapid decline 
Information 
Source: s47G
 
of 
Abbreviations: AT = augmentation therapy, BSC = best supportive care, FEV1 = forced expiratory volume in one second 
Randomised trials presented in the c
document  linical evidence section of the assessment report (e.g. page 66, 
Table 35 and Figure 13), indicate however, that a slower rate of FEV1 overall for the placebo arm 
Department 
than the AT arm, w
This ith a non-statistically significant relative reduction favouring placebo in the meta-
Freedom 
analysis of 17%. s45
the 
 
 
by 
 
s47G
 indicated that s45
 
 
 
 
 
 
   
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
5 
Page 9 of 11

---

FOI 5155 - Document 6
 
The difference between these annual probabilities for the AT and BSC arms are presented in Table 7. 
It is evident that the key differences between the AT and BSC arm annual probabilities are in the no, 
slow and rapid  decline groups within the FEV1<50 and FEV1>50 patient groupings (highlighted in 
yellow), rather than between FEV1>50 and FEV1<50 (in red). These probabilities were provided by 
s47(1)(b)
 using RAPID study IPD. 
Table 7 
Differences between AT and BSC annual probabilities of transition (Years 0-4) 
FEV1>50 
FEV1>50 
FEV1>50 
FEV1<50  FEV1<50  FEV1<50 
   
no 
slow 
rapid 
no 
slow 
rapid 
decline 
decline 
decline 
decline 
decline 
decline 
s47(1)(b)
Diff = AT-BSC 
FEV1>50 no decline 
the 
FEV1>50 slow decline 
FEV1>50 rapid decline 
FEV1<50 no decline 
under 
FEV1<50 slow decline 
(CTH) Care.
FEV1<50 rapid decline 
Abbreviations: AT = augmentation therapy, BSC = best supportive care, FEV1 = forced expiratory volume in one second 
Aged 
 
1982 
Univariate sensitivity analysis involving changing specific transitions from FEV1 >50 to FEV1<50 does 
released 
not have a major impact on the ICER. If both AT and BSC arms had
Act   FEV
and 1 annual probability declines 
of s47(1)(b) , then the ICER would increase from s47(1)(b)
. 
been 
s47(1)(b)
 
has 
Health 
 The base ICER s47(1)(b)   was generated using a reduction of s47(1)
s47(1)
(b)
 while a (b)  
of 
reduction resulted in an ICER of s47(1)(b)
. Reversing the FEV
s47(1)(b)
1 decline (i.e. 
 
Information 
for AT and s47(1)(b)  for BSC) in the CSL Excel model results in an ICER of s47(1)(b) . 
of 
 
 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
6 
Page 10 of 11

---

FOI 5155 - Document 6
 
REFERENCES 
Chapman, K, Burdon, J, Pi tulainen, E, Sandhaus, R, Seersholm, N, Stocks, J, Stoel, B, Huang, L, Yao, Z, 
Edelman, J & McElvaney, N, 2015. Intravenous augmentation treatment and lung density in 
severe α1 antitrypsin deficiency (RAPID): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial, 
Lancet (london, england), 386(9991), pp. 360-368. 
Chapman KR, 2009. AT  for  α1  Antitrypsin  Deficiency:  A  Meta-Analysis. COPD: Journal of Chronic 
Obstructive Pulmonary Disease, 6(3), pp. 177-84 
CSL Behring, 2017. Schedule 4 proposal supporting the addition of ZEMAIRA to the National Products 
List,  CSL Behring , Melbourne [Commercial in confidence]. 
McElvaney, NG, Burdon, J, Holmes, M, Glanvil e, A, Wark, PA, Thompson, PJ, Hernandez, P, Chlumsky, 
the 
J, Teschler, H, Ficker, JH, Seersholm, N, Altraja, A, Makitaro, R, Chorostowska-Wynimko, J, 
Sanak, M, Stoicescu, PI, Pi tulainen, E, Vit, O, Wencker, M, Tortorici, MA, Fries, M, Edelman, 
JM & Chapman, KR, 2017. Long-term efficacy and safety of alpha1 proteinase inhibitor 
treatment for emphysema caused by severe alpha1 antitrypsin deficiency: an open-label 
under 
extension trial (RAPID-OLE), Lancet Respir Med, 5(1), pp. 51-60 
(CTH) Care.
Aged 
released 1982 
Act  and 
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
7 
Page 11 of 11

---

FOI 5155 - Document 7
ADDITIONAL SENSITIVITY ANALYSIS (MSAC 1530) 
ECONOMIC EVALUATION 
Upon request by MSAC, additional sensitivity analysis was conducted around the delivery cost 
for alpha-1 antitrypsin augmentation therapy  (AT). The cost per vial at the requested 
incremental cost-effectiveness ratio (ICER) thresholds of $60,000, $70,000 and $100,000 are 
presented in Table 1 (highlighted in yel ow), along with the base case (s47(1)
(b)
) and existing 
sensitivity analyses evaluating the impact of a 15% increase (s47(1)
s47(1)
(b)
) or decrease ((b)
) in cost. 
Table 1 
Sensitivity analysis (cost per vial) for lifetime analysis 
AT delivery cost 
Incremental cost 
Incremental effect 
ICER 
s47(1)(b)
under the 
Abbreviations: AT = augmentation therapy, ICER = incremental cost-effectiveness ratio. 
FINANCIAL IMPLICATIONS 
The budgetary impact associated with the additional sensitivity analysis on the delivery cost 
is  presented in Table  2.  The base case is presented, along with estimated costs at the 
corresponding ICER thresholds of $60,000 (Scenario 1, vial cost s47(1)
(b)
, $70,000 (Scenario 2, vial 
cost s47(1)
s47(1)
(b)
and $100,000 (Scenario 3, vial cost (b)
Table 2 
NET government cost sensitivity analysis (cost per vial) 
Projection Year 
2019 
2020 
2021 
2022 
2023 
This document has been released 
AT patients 
s47(1)(b)
Freedom of Information Act 1982 (CTH) 
Base Case 
by the Department of Health and Aged Care.
NBA-supported AT product 
costs 
MBS-supported infusion 
service delivery 
277,422 
328,838 
381,828 
436,429 
443,412 
Total costs to government  s47(1)(b)
Scenario 1: Vial = s47(1)(b)
NBA-supported AT product 
costs 
MBS-supported infusion 
service delivery 
$277,422 
$328,838 
$381,828 
$436,429 
$443,412 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
1 
Page 1 of 2

---

FOI 5155 - Document 7
 
Total costs to government  s47(1)(b)
Scenario 2: Vial =s47(1)(b)
NBA-supported AT product 
costs 
MBS-supported infusion 
service delivery 
$277,422 
$328,838 
$381,828 
$436,429 
$443,412 
Total costs to government  s47(1)(b)
Scenario 3: Vial =s47(1)(b)
NBA-supported AT product 
costs 
MBS-supported infusion 
service delivery 
$277,422 
$328,838 
$381,828 
$436,429 
$443,412 
the 
Total costs to government  s47(1)(b)
Abbreviations: AT = augmentation therapy, MBS = Medicare Benefits Schedule, NBA = National Blood Authority. 
under 
(CTH) Care.
Aged 
released 1982 
Act  and 
been 
has 
Health 
Information 
of 
of 
document 
This Freedom 
Department 
the 
by 
Alpha-1 proteinase inhibitor augmentation – MSAC CA 1530 
2 
 
Page 2 of 2

---

Document Outline

• Document 1
• Document 1.1
• Document 2
• Document 3
• Document 3.1
• Document 4
• Document 5
• Document 6
• Document 7

---